流感病毒的致命弱点：泛素蛋白可能是未来药物的一种方法

流感病毒对药物的抵抗力越来越强。为此，需要新的活性成分。明斯特大学的研究人员在这方面提供了重要发现：为了使病毒增殖，必须通过宿主细胞中的酶对甲型流感病毒的聚合酶进行多次修饰。

UB 修饰的赖氨酸位于 IAV 聚合酶的功能域中。a、b 结合 vRNA（改编自 PDB：4WSB；a）或 cRNA（改编自 PDB：5EPI；b）的 WSN 适应异源三聚体 IAV 聚合酶的 3D 结构模型，通过比较同源建模创建。带有二甘氨酰残留物的赖氨酸的位置用紫色（PB2，黄色，上图）、绿色（PA，紫色，中图）和品红色（PB1，绿松石，下图）描绘。c PB2（上图）、PA（中图）和 PB1（下图）的线性模型描述了先前描述的功能域中已识别的二甘氨酰化赖氨酸（K-ε-GG 位置）的位置。功能域（灰色框）的边界在上面的泳道（#AA）中描绘。与病毒蛋白 PA（紫色）、PB1（浅绿色）、PB2（橙色）、NP（深橙色）的相互作用位点，和 NEP（棕色）以及细胞蛋白 pol-II（深绿色）、importin（亮橙色）和 ANP32A（粉红色）也包括在内。RNA 相互作用位点如下所示：mRNA（灰色）vRNA（白框）或 cRNA（黑框）和细胞 mRNA 的 5'Cap 结构（亮绿色框）。其他功能性动机包括 PB1（浅粉色）、NLS（紫色）和启动环（深绿色）中聚合酶的催化结构域。

研究人员团队能够制作出一份全面的修改类型图。针对这些酶的药物将能够抵抗病毒的快速突变，从而为未来提供巨大的潜力。

每年，流感季节都会给医院带来挑战。尽管已接种疫苗，但老年人和有健康问题的患者患上严重流感的风险更高。流感病毒特别阴险的是它们快速变异的能力，这使得它们对药物的抵抗力越来越强。因此，迫切需要新的活性成分，以便能够在未来继续为疾病提供有效的治疗。

明斯特大学的研究人员在这个方向上迈出了重要一步，提供了对甲型流感病毒聚合酶进行 59 种特定修饰的证据，换句话说，聚合酶是负责产生病毒基因组拷贝的决定性酶。该研究中描述的修饰的特别之处在于它们是由宿主细胞中的蛋白质传播的，而且与病毒蛋白质相比，它们不能快速变异。因此，它们代表了一种有前途的新药生产方法。

甲型流感病毒聚合酶（IAV 聚合酶）是一种高度复杂的蛋白质，具有不止一种功能。其中之一是，在结构发生变化后，它还可以复制病毒基因组（cRNA 和 vRNA）。没有这种功能“转换”，病毒就无法增殖。

主要作者 Franziska Günl 博士（左）和研究负责人 Linda Brunotte 博士

正如 Linda Brunotte 博士和 Franziska Günl 博士及其同事现在发现的那样，IAV 聚合酶需要来自宿主细胞的蛋白质来充当“分子开关”并发挥其多种功能。这些蛋白质是将所谓的泛素蛋白停靠在聚合酶特定位置的酶，因此触发功能转换的信号。

“我们能够制作一张图，显示泛素通过宿主细胞附着在病毒聚合酶上的 59 个位置。这些是全新的发现，揭示了甲型流感病毒的致命弱点，”负责人 Brunotte 博士解释说。分子病毒学研究所的一组研究人员也发起了这项研究。

这种泛素化对 17 个点的聚合酶活性有一定的影响。此外，还发现了一个特定位置，其修饰代表聚合酶中转换和相关功能转换的信号。因此，该研究的主要作者 Günl 博士现在展望未来：“在我们绘制泛素化图谱的基础上，现在可以进一步研究哪些酶专门负责 IAV 聚合酶的修饰。针对这些酶的药物将能够抵抗流感病毒的突变，从而显示出未来治疗的巨大潜力。”