佐治亚大学的一组研究人员已经确定了患有家族性自主神经功能障碍 (FD) 的患者的几种症状的来源,这是一种主要影响儿童的罕见且使人衰弱的遗传病。这种新知识可能会导致改进治疗以减轻症状并改善患者的整体生活质量。 家族性自主神经功能障碍 (FD) 交感神经元 (symNs) 的发育表型。a控制组 (ctrl) 和 FD 组的 symN 分化过程中发育比较的示意图。b第 10 天神经嵴细胞 (NCC) 分化的比较。红色箭头表示 NCC“脊”结构。底行的免疫染色显示高比例的 SOX10(绿色)阳性 NCC 脊。hESC-ctrl-H9 = 人类胚胎干细胞,WA09,hiPSCs = 人类诱导多能干细胞,C1 = 健康控制,S2,S3 = FD 患者。c ( b ) 中 SOX10 +细胞区域的量化。n = 4 个生物学重复。双尾学生 t 检验。误差棒代表 SEM。** p < 0.01。d第 10 天的 NCC 数通过 FACS 使用 PE/Cy7-CD49d 进行分析。ctrl 中的蓝色矩形和 FD 门 CD49d +分数中的黄色。e通过 FACS 对CD49d +细胞数量进行量化。N = (ctrl: 6, FD: 4) 生物复制。双尾学生 t 检验。误差棒代表 SEM。*** p < 0.001。f在第 14 天比较代表性交感细胞球体。g比较解离后第 14 天的总细胞数。N = (ctrl: 10, FD: 11) 生物复制。双尾学生 t 检验。误差棒代表 SEM。**** p < 0.0001。H解离后的存活率在每个阶段进行量化和比较。SymNP = 交感神经细胞。N = (D0-ctrl: 7, FD: 9; D10-ctrl: 10, FD: 4; D14-ctrl: 7, FD:9) 生物复制。双尾多重未配对学生 t 检验。误差棒代表 SEM。**** p < 0.0001。i第 30 天后在明场(顶行)和 PRPH(红色)/MAP2(绿色)染色(底行)中比较代表性分化符号。j RT-qPCR 分析显示对照和 FD 之间 symN 标记的相似表达。N = ( ASCL1 -ctrl: 8, FD: 6; PHOX2B-ctrl: 6, FD: 8; PRPH : 8; CHRNA3 -ctrl: 6, FD: 3; CHRNB4: 6; VMAT1:6) 生物复制。双尾多重未配对学生 t 检验。误差棒代表 SEM。k使用 RT-qPCR 进一步检查神经突生长标记的基因表达,未发现显着差异。N = ( GAP43 -ctrl: 8, FD: 5; MAP2 & SYNAPTOPHYSIN : 6) 生物复制。双尾多重未配对学生 t 检验。误差棒代表 SEM。比例尺代表 200 微米。在c、g和h中,来自 hESC-ctrl-H9 和 iPSC-ctrl-C1 的数据汇集为对照;来自 iPSC-FD-S2 和 iPSC-FD-S3 的数据汇集为 FD。 FD 同时损害多个神经系统分支的功能,限制全身神经细胞正常工作的能力。症状各不相同,但通常在婴儿早期出现,表现为发育不良和喂养问题,然后在患者的一生中发展,包括发育迟缓、频繁肺炎以及血压、体温和呼吸控制不佳。因此,FD 患者的预期寿命通常较短。 研究人员希望通过确定疾病的根本原因,他们可以更好地为 FD 以及心血管疾病、心力衰竭和焦虑等压力相关疾病等类似疾病的医疗干预提供信息。 “在进行这项研究时,我们希望不仅能解开关于 FD 的答案,而且还能引发对一大堆疾病的研究——特别是,是什么导致了这些疾病,”佐治亚大学分子医学中心的助理教授兼该项目的首席研究员 Nadja Zeltner 说。 FD 的一个特别令人担忧的方面是“自主神经危机”——经常导致呕吐、心率和血压严重变化以及性格改变的极端发作。这些长期未被研究的事件构成了 Zeltner 研究的核心。 “自主神经危机是由压力引发的,”Zeltner 解释说。“积极的压力,消极的压力——都没有关系。想象一下并没有真正消失的惊恐发作。” 与这些事件相关的症状由交感神经元控制,交感神经元负责触发战或逃反应。在她的研究中,Zeltner 使用FD 患者的干细胞转化为交感神经细胞,以更好地理解为什么这些细胞不起作用以及为什么它们会在患者体内产生如此严重的症状。这项工作产生了以前没有被研究证明的重要结果。 “研究人员最初认为这些神经元死后不会留下任何痕迹,”泽尔特纳说。“但我们发现他们实际上是过度活跃的。以前没有人表现出这一点。” 多动症与之前的发现截然不同。已经确定,FD 患者的交感神经元会导致这种令人不快的症状,因为它们过度激活了体内的组织。这不仅有助于解释为什么患者会以他们对压力事件的方式做出反应,而且还有助于解开有关潜在治疗的问题。 在她的研究中,Zeltner 测试了一系列药物,看看它们是否有助于减少与 FD 相关的多动症。首先是测试右美托咪定,该药物目前用于自主神经功能障碍患者;该药物被确定为有效,正是因为它减少了多动症。 “这真的很酷,看看这种药物如何与有效性联系起来,”Zeltner 说。“由于这项研究,我们现在可以通过更多地解释这种药物背后的机制来提供帮助。” Zeltner 随后研究了许多已知可减少多动症的其他药物,其中一些药物也被证明可以成功减轻与 FD 相关的多动症。这一潜在的令人兴奋的进展可能会为如何控制患者的症状提供新的思路,但 Zeltner 警告说,现在了解这项研究可能如何影响治疗还为时过早。 “例如,我们距离能够为患者提供新药还有很长的路要走,”Zeltner 说。“但这是一个好的开始。这项研究所做的是为以前未考虑的药物测试提供一个平台,这是一个非常有价值的工具。” 这项研究还有可能解开从高血压到心力衰竭等一系列压力诱发疾病的答案。这是因为了解 FD患者的压力机制,尤其是与交感神经系统相关的机制,可以为了解压力对各种情况下的人的影响提供强有力的模型。 “压力是我们日常生活中一个非常普遍的问题,”吴说。“希望我们可以将这个模型系统中的知识应用于其他与压力相关的代谢疾病。这就是目标。” |
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