一种新的表观遗传脑防御机制，可防止阿片类药物再次使用

物质使用障碍 (SUD) 是一种极难克服的疾病，许多 SUD 患者在反复尝试戒烟后恢复正常使用。

野生型 HDAC5（红色）位于大鼠伏隔核中型多刺神经元的细胞质中。

恢复正常吸毒可能是由于身体对药物的身体依赖以及与先前吸毒相关的经历。这些药物关联究竟是如何在大脑中形成的，以及它们如何引发重新吸毒仍不清楚。

“个人在药物的欣快体验与与药物使用相关的人、地点和事物之间建立了持久的联系，”克里斯托弗考恩博士说。南卡罗来纳医科大学 (MUSC) 神经科学系教授，大脑与行为研究基金会科学委员会成员。

Cowan 和他的团队在报告说，一种称为组蛋白脱乙酰酶 5 或 HDAC5 的酶在大鼠戒毒一段时间后在限制海洛因相关记忆和吸毒行为方面发挥着重要作用。

该研究表明 HDAC5 是治疗阿片类药物使用障碍患者重返吸毒的脆弱性的一个目标。

HDAC5 是一种“表观遗传”酶，这意味着它可以影响许多不同基因的表达。HDAC5 在大脑中很活跃，之前曾与戒断一段时间后 重新使用可卡因有关。

“在之前的一项研究中，我们表明 HDAC5 受可卡因调节，它减少了可卡因使用后物质使用触发器的影响，”考恩说。“在这项新研究中，我们想了解为什么 HDAC5 会产生这些影响，以及它们是否是可卡因特有的，或者是否可以推广到其他类别的成瘾药物，如阿片类药物。”

考恩通过模拟老鼠在自我服用海洛因（一种常用的阿片类药物）戒断一段时间后恢复使用阿片类药物来检查吸毒行为。

首先，老鼠有机会通过按下控制杆自行服用海洛因。同时，向他们展示了与海洛因使用相关的视觉和听觉提示。

然后，在每天使用海洛因 2-3 周后，老鼠在被放回以前使用海洛因的环境之前经历了一周的禁欲。这个与毒品有关的“地方”触发了杠杆的按压，或海洛因寻找，但在这种情况下，没有海洛因被释放。

后来，通过将老鼠暴露在以前与海洛因使用相关的视觉和听觉提示中，刺激了老鼠的寻毒行为。

最后，给老鼠注射小剂量的海洛因，以提醒它们吸毒的感觉，这再次刺激了它们对海洛因的强烈寻求。

“通过观察老鼠在没有吸毒的情况下按下控制杆的次数，我们可以测量吸毒背景的强度、与毒品相关的记忆线索或重新暴露于生理性毒品效应以促进重新使用海洛因”考恩解释道。

为了了解 HDAC5 在戒毒一段时间后如何控制寻药行为，Cowan 的实验室使用分子技巧来增加或减少目标脑细胞的细胞核或含 DNA 位点中的 HDAC5水平。

具有较低 HDAC5 的大鼠在暴露于触发器时表现出增强的海洛因寻求，而具有较高 HDAC5 的大鼠表现出减少的海洛因寻求行为。这一发现表明，表观遗传酶 HDAC5 在调节药物相关记忆的力量和防止再次吸毒方面发挥着关键作用。

“我们发现 HDAC5 限制了与海洛因相关的线索，并反对这些药物线索触发寻毒行为的强大性质，”Cowan 说。“这表明，在大脑中，HDAC5 的作用是影响这些药物记忆的形成和强度，从而促进重新吸毒。”

为了确保他们的发现针对的是寻求毒品的行为，而不仅仅是一般的奖励寻求行为，Cowan 的实验室重复了同样的实验，但使用的是蔗糖而不是海洛因。蔗糖是一种简单的糖，老鼠喜欢食用它并作为一种自然奖励。

“HDAC5 对寻求蔗糖的行为绝对没有影响，”考恩说。“因此，似乎可卡因和海洛因等成瘾药物正在以一种与我们的自然奖励学习和记忆过程不同的方式参与 HDAC5。”

在观察了 HDAC5 对寻药行为的影响后，Cowan 的实验室调查了 HDAC5 实际控制的基因。

“我们发现了数百个受 HDAC5 影响的基因，”Cowan 说。“但大量基因与影响大脑神经元细胞兴奋性的 离子通道有关。”

HDAC5 水平较高的大鼠比 HDAC5 水平较低的大鼠的兴奋性神经元少得多，表明该酶具有抑制作用。

“HDAC5 的放电抑制可能是控制药物相关记忆形成和强度的关键潜在机制，”Cowan 说。

通过在分子水平上更好地了解药物成瘾和重新使用药物，科学家和医生可以开发靶向疗法来治疗 SUD。Cowan 实验室未来的研究旨在利用 HDAC5 来降低康复之路的挑战性。

“我们发现了大脑中的一种机制，它控制着真正强大和持久的药物提示关联的形成和维持，”考恩说。“我们希望将这些发现转化为临床，并通过降低恢复正常吸毒的脆弱性来帮助患有物质使用障碍的人。”