研究人员确定了可优化整个人群抗原免疫呈递的分子

费城儿童医院 (CHOP) 的研究人员已经确定了一种伴侣分子的变体，可以优化人群中外来抗原的结合和呈递，这一发现可能为许多应用打开大门，在这些应用中，对免疫系统的稳健呈递很重要，包括细胞治疗和免疫。

I 类主要组织相容性复合体 (MHC-I) 蛋白存在于所有有颌脊椎动物的细胞表面，在免疫系统中发挥重要作用。MHC-I 在细胞表面展示细胞内蛋白质的肽片段，有效地将它们“呈递”给免疫系统，免疫系统不断扫描身体以寻找外来或有毒抗原。当识别出外来肽时，它们会触发级联反应，使细胞毒性 T 细胞能够消除入侵者。

对于要呈递给免疫系统的肽，它需要加载到折叠的 MHC-I 蛋白上。有几种分子促进了这一过程，包括被称为分子伴侣的蛋白质，它有助于 MHC-I 折叠。Tapasin 和一种称为 TAPBPR 的类似分子都是促进 MHC-I 折叠和肽加载的分子伴侣。由于 TAPBR 在肽加载复合物之外独立发挥作用，因此它非常适合涉及肽交换的临床应用，例如将免疫原性肽加载到 MHC-I 分子上并生成文库以检测识别肽或感染抗原的 T 细胞或癌细胞。

然而，迄今为止，TAPBPR 介导的肽交换仅适用于一组有限的人类 MHC-I 常见同种异型，称为人类白细胞抗原(HLA)，这限制了这些技术在生物医学应用中的更广泛使用。随着时间的推移，包括 HLA-A、HLA-B 和 HLA-C 在内的 HLA 亚型已经进化，以至于并非所有等位基因都与 TAPBPR 相互作用良好。这一直是在分子伴侣的帮助下开发和增强新疗法的障碍，因为一些 HLA 同种异体不与这些分子相互作用。

为了解决这个问题，CHOP 研究人员分析了三种不同的 TAPBPR 蛋白：一种来自人类，一种来自鸡，一种来自小鼠。他们发现，与人类 TAPBPR 不同，鸡 TAPBPR 与其 I 类基因共同进化，因此它在 MHC-I 同种异型中保持高亲和力。在他们的分析中，他们发现鸡 TAPBPR 能够与多种 HLA 同种异型发生反应，其中许多不能与人类 TAPBPR 结合。他们还证明，TAPBPR 可将空的 MHC-I 凹槽稳定在“开放”构象中，从而提高其对肽负载的亲和力。

同时，研究团队与伊利诺伊大学 Erik Procko 博士领导的研究人员密切合作，使用深度突变扫描来表征数百个点突变对人类 TAPBPR 的影响，并发现了一个模仿鸡序列的变体. 与鸡 TAPBPR 一样，该变体增强了多种 HLA 类型之间的肽交换。

“尽管 MHC-I 分子的高度多态性使得设计‘通用’分子伴侣具有挑战性，但我们的研究团队证明，TAPBPR 的鸡直系同源物和经过微小调整的人类变体都可以增强多种疾病相关 HLA 之间的肽交换， ”资深作者 Nikolaos G. Sgourakis 博士说，他是费城儿童医院计算和基因组医学中心的副教授。

“这些 TAPBPR 直系同源物可用于各种癌症免疫治疗设置，以缩小肽谱并增加免疫原性。我们研究获得的知识可以指导设计具有定制 HLA 特异性和催化效率的工程 TAPBPR 变体，用于体外和体外的肽交换应用。体内。”