RNA编辑引导免疫细胞到达组织损伤区域

由海德堡大学、曼海姆医学院和纽卡斯尔大学（英国）领导的国际科学家团队通过检查血管疾病成功破译了免疫细胞运输的新机制。令人惊讶的是，这种基本免疫防御过程的微调是由血管内皮细胞中的 RNA 编辑系统 (ADAR2) 执行的。这些知识可以为大量炎症性疾病开辟新的治疗方法。

当我们的身体受到伤害或被病原体感染时，称为细胞因子的化学信号会导致免疫细胞离开血液并穿过血管壁到达受伤或感染部位。这种免疫细胞运输过程对于人体的自然防御至关重要。

然而，如果这个过程长期被激活，就会导致慢性组织炎症和器官损伤，进而促进包括心脏病和癌症在内的慢性炎症性疾病的发展。因此，免疫细胞运输是可用于调节炎症过程的重要参数，并且是用于治疗多种疾病的药物开发的重点。

国际研究团队以缺血性疾病为例进行了调查。在缺血性疾病期间，我们的身体会在受影响的组织中缺氧，从而引发细胞因子的产生。慢性缺血性心脏病最常见的后果是心力衰竭。

“慢性炎症是缺血性心脏病的一个重要机制。心脏病发作的人第二次心脏病发作、发生心力衰竭或出现其他并发症的风险很高。如果我们了解免疫细胞是如何被募集到心脏中的在急性心脏病发作或慢性缺血性心脏病之后，我们可以开发新的治疗方法来降低这种风险，即残余风险，”Konstantinos Stellos 教授说。

他与 RNA 生物学家和该研究的第一作者 Aikaterini Gatsiou 博士一起在英国纽卡斯尔大学完成了大部分工作。随着他于 2021 年担任海德堡大学曼海姆医学院心血管研究系的主席，他继续在那里的工作。

RNA 酶协调心脏或其他缺血肌肉组织中的炎症反应的发现使其成为各种炎症性疾病的有希望的靶标。ADAR2（作用于 RNA-2 的腺苷脱氨酶）在 RNA 的特定位点精确催化 RNA 字母（称为腺苷）变为另一个字母（称为肌苷），这一过程称为 RNA 编辑。

研究人员从单核苷酸分辨率到器官水平定义了 RNA 编辑控制缺血性疾病中免疫细胞运输的确切机制。

“我们认为，快速开发新疗法的一个重大障碍是基础研究倾向于将科学观察建立在单一分析水平上。由于我们是多层次的有机体，因此努力发现可以作为药理学靶向的新途径将是最有效的如果使用人类和小鼠原代细胞、实验疾病模型和人体活检来探索和测试所有机制水平。这正是我们在设计这项调查时的想法，这项调查是在来自不同研究领域的几位专家的帮助下实施的谁对这项研究做出了重大贡献，”Stellos 教授和 Gatsiou 博士解释说。

RNA 酶 ADAR2 本身可能不仅是一个治疗靶点，而且它的活性可能被用作基因组编辑技术的替代工具。使用 CRISPR/Cas9 基因剪刀进行 DNA 编辑现在使科学家能够专门修改生物体的 DNA 以纠正疾病。然而，该技术也存在风险，因为它会导致 DNA 发生不可逆转的变化。

“使用 RNA 编辑代表了一种更有前途的方法，用于开发治疗心力衰竭、癌症和自身免疫性疾病等炎症性疾病的方法。RNA 编辑不接触 DNA，它非常特异，而且效果是可逆的，由于RNA 的生命周期很短。我们的研究为此类努力提供了一个综合框架，”Aikaterini Gatsiou 博士说。“有趣的是，几个研究小组正在致力于利用人类 ADAR 酶作为可控 RNA 编辑机器，”Stellos 教授补充道。