针对独特的代谢途径可能会饿死胰腺癌

在过去的二十年里，关于新癌症治疗的大部分研究都集中在通过改变细胞信号或关闭肿瘤抑制因子使癌症生长和扩散的遗传靶点上。然而，越来越多的证据表明，癌细胞代谢的独特特征可以为开发直接影响肿瘤的治疗方法提供新的机会，同时保持健康细胞相对不受影响。

来自人胰腺导管癌小鼠模型的异常胰管的线粒体染色（红色）和细胞核染色（蓝色）。

波士顿儿童医院以及麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究人员发现，胰腺导管腺癌是一种特别具有侵袭性的癌症，它使用一种独特的代谢途径，正常生长的成年细胞很少使用这种途径来获取和产生营养。这条途径需要一种叫做鸟氨酸转氨酶或 OAT 的酶，它可能为开发专门针对 PDA 且几乎没有副作用的新疗法提供机会。

为了支持它们的生长，胰腺肿瘤必须产生大量称为多胺的化合物。大多数细胞使用依赖精氨酸的过程来制造它们所需的多胺。然而，根据波士顿儿童医院的研究员和广泛代谢计划的准成员 Nada Kalaany 的说法，胰腺肿瘤的微环境通常缺乏精氨酸。

在一项研究表明，胰腺肿瘤随后转向 OAT 途径，该途径使用谷氨酰胺而不是精氨酸，并且主要在婴儿期活跃在禁食的成人肠道中。

“癌症通过使用 OAT 制造多胺来克服具有挑战性的、精氨酸耗尽的微环境，”Kalaany 解释说。“如果我们以 OAT 为目标，我们可以抑制肿瘤生长。”

为了验证这个想法，研究小组尝试在细胞和小鼠模型中阻断 OAT，这两种方法都是通过遗传方式（通过降低其表达）和一种名为 5-FMO 的药物（一种已知的 OAT 抑制剂）。代谢和细胞生长研究表明，这两种方法都能抑制两种模型系统中的癌症生长。

“从本质上讲，我们想要一种针对癌细胞主要使用的酶的化合物，这样你就可以以最小的副作用打击它，”代谢组学平台的高级主管 Clish 说。“事实上，胰腺癌细胞而非大多数正常成体细胞都依赖于 OAT 来产生它们所需的代谢物，即多胺，这表明它是一个可以利用的潜在目标。”

这些发现为胰腺癌治疗增加了另一种潜在选择。Kalaany 指出，5-FMO 已经被实验性地用于其他目的，因此她看到了将这些发现转化为临床的巨大潜力。

“癌症总是想办法绕过事情，”她说。“但如果我们瞄准这条路，他们可能没有办法绕过它。”