研究人员发现成人 COVID 器官损伤的关键途径

即使在 COVID-19 出现三年后，关于它如何导致严重疾病（包括肺部以外的广泛器官损伤）的问题仍然很多。越来越多的科学家了解到，器官功能障碍是由血管损伤引起的，但病毒造成这种损伤的原因尚不清楚。现在，一个由埃默里研究人员组成的多学科团队发现了他们认为是关键的分子途径。

SARS-CoV-2 感染会在成人和儿童患者中引起明显的变化。尽管 SARS-CoV-2 是一种呼吸道病毒，但多组学分析表明与炎症和肝脏急性期反应相关的全身变化。在成人中，与 COVID-19 相关的肺-肝轴改变导致高凝状态和血液动力学改变。正如我们的微流体分析所证明的那样，病理性升高的纤维蛋白原会导致红细胞聚集，从而破坏内皮糖萼，导致内皮病和微血管血栓形成的可能性增加。与其他感染原因引起的脓毒症患者相比，这似乎是 COVID-19 患者的一种独特机制。相比之下，对儿科患者样本的分析表明，炎症信号的改变会导致免疫失调。MIS-C 表现出比急性儿科 COVID 更大的免疫失调，并导致过度炎症状态，纤维蛋白原在介导 MIS-C 临床观察到的血管病变中的作用不确定。

他们的研究结果表明，COVID-19 会破坏最小血管内壁的细胞，从而阻碍血流。在每天仍有数百人死于 COVID-19 的情况下，这些结果可能为新疗法铺平道路，以挽救生命。

Emory Healthcare 的医生在大流行初期就开始了这项研究，以更好地了解严重 COVID-19 的驱动因素，以及为什么成人比儿童更容易患上严重疾病。他们使用所谓的“多组学”方法，一次 研究多个数据集，检查 COVID 患者血液的生物化学，并将其与非 COVID 患者进行比较，寻找线索。

“我们对成人和儿科患者之间的重叠很少感到惊讶，”埃默里大学医学院病理学和检验医学系助理教授、该研究的资深作者、医学博士、博士说。“两组都有与凝血相关的异常，但在成年人中突出的一种独特途径与血管健康和血流有关。”

Maier 说，这一发现特别有趣，因为他们的临床观察结果表明，COVID-19 重症患者的血液异常粘稠：想想枫糖浆而不是水。

Maier 与合作者兼共同资深作者、埃默里大学儿科学系教授、佐治亚理工学院和埃默里大学 Wallace H. Coulter 生物医学工程系教授 Wilbur Lam 合作，创建了最小的尖端模型血管，预计对血流变化最敏感，这使他们能够可视化 COVID-19 患者的血液与其他患者的血液在人体内的流动情况。

“观看来自这些微流体设备的视频就像看到 COVID-19 可能如何实时影响我们的血管，”迈尔说。“这些实验室制造的血管内衬有真正的人体血管细胞，称为内皮细胞。你可以放入血浆和红细胞，血液的任何关键成分以及不同的组合，观察它的行为和损伤发生。”

蛋白质组学分析比较了重症 COVID+ 和 COVID- 患者的成人血浆，发现肝脏相关蛋白和血液动力学相关通路发生了显着变化。COVID + 和 COVID- 重症患者成年队列中的方法和已识别物种的示意图概述。B每个患者样本检测到的肽的相对丰度（COVID +  n  = 15，COVID- n  = 10，SD）。C蛋白质组学数据的主成分分析 (PCA) 图显示了来自 COVID + 和 COVID- 成人的血浆样本的聚类和部分分离。丁显示已识别蛋白质相对分布的火山图（单向方差分析检验，Benjamini-Hochberg 校正）。E KEGG 对 COVID+ 患者中差异丰度蛋白 (DAP) 高度上调 (Padj > 0.1 AR > 1.4) 的通路分析突出了流体剪切应力反应通路的改变（金色）和先前报道的 ECM 受体相互作用的变化（也是金色），（ Fishers 精确检验）。F DAP 与人类基因组图谱的比较显示了已识别蛋白质的相对来源，突出了肝脏、肺和免疫细胞稳态的扰动。G通过蛋白质组学分析确定的 DAP 热图，与 COVID-成人相比，COVID+ 成人发生了变化。H与 COVID- 成年患者相比，COVID+ 中肝脏急性期蛋白纤维蛋白原的所有 3 条链的丰度均增加（COVID+  n  = 15，COVID- n  = 10，双尾t检验，SD）。源数据作为源数据文件提供。

纤维蛋白原：罪魁祸首？

自大流行初期以来，医生就发现重症 COVID-19 患者体内一种叫做纤维蛋白原的血液蛋白含量极度升高。这种蛋白质在其他急性疾病中通常会升高，但在病情最严重的 COVID-19 中观察到的升高要高得多。身体部分通过切割纤维蛋白原形成血栓形成血栓，纤维蛋白是血栓的关键成分，但纤维蛋白原本身不被认为会形成血栓，其水平不受抗凝药物的影响 。

但埃默里大学的研究人员发现，在 COVID-19 患者中，极高水平的纤维蛋白原会导致红细胞聚集在一起，改变血液流动并直接破坏内皮糖萼，这是微血管内衬的凝胶状保护层。“纤维蛋白原是血浆中最丰富的三种蛋白质之一，”迈尔说。“它一直躲在众目睽睽之下。”

当研究人员将来自 COVID-19 患者的血浆与实验室制造的血管中的红细胞结合时，他们可以看到细胞聚集并量化内皮细胞糖萼的破坏。“你有这些大的红细胞簇，它们全部粘在一起，”迈尔说。“通常这不会发生。毛细血管非常狭窄，红细胞必须通过单行。但在 COVID 中，这些聚集体即使在流动时也会粘在一起。很容易想象这会如何机械地破坏微血管系统。”

“我们所做工作的基础是研究红细胞如何形成这些大球，这些大球会破坏微血管系统，”Iffrig 说。

“我们的方法让我们在动态过程中观察这一点，看看当我们模拟血流的真实生理状态时这些聚集体会发生什么，而不是仅仅将它们悬浮在液体中并测量它们有多大。该方法使我们能够量化所有这些事情同时进行。”

综上所述，这些数据向 Maier 表明，纤维蛋白原诱导的红细胞聚集和由此产生的微血管损伤可能是 COVID 导致器官损伤甚至死亡的主要途径。

目前还没有针对血液中高纤维蛋白原的药物。然而，该团队已经使用治疗性血浆交换进行了探索性研究：从 COVID-19 患者身上去除纤维蛋白原含量高的血浆，并用纤维蛋白原水平正常的供体血浆代替。Maier 认为她的团队的发现至关重要，因为它提供了一个可能有助于挽救生命的目标。