免疫检查点抑制剂抗肿瘤反应：解码分子机制

免疫检查点抑制剂 (ICI) 广泛用于治疗不同类型的癌症。不幸的是，只有 20%–30% 的癌症患者对 ICI 治疗有反应。尽管影响对 ICI 治疗的阳性或阴性反应的因素知之甚少，但人们认为 TIL 对 ICI 的抗肿瘤反应强度起着关键作用。因此，研究 ICI 诱导的抗肿瘤反应可能有助于深入了解其潜在机制。

肿瘤浸润性 T 细胞群的多克隆部分的克隆扩散促进了抗 CD4 和抗 PD-L1 免疫检查点抑制剂治疗的强大抗肿瘤作用。

众所周知，CD8 +肿瘤浸润性 T 淋巴细胞 (TIL) 是导致抗肿瘤反应的主要效应细胞。TIL 由各种 T 细胞克隆组成，这些克隆由其独特的 T 细胞受体 (TCR) 基因决定。多样化的 TCR 库可以表明存在可以识别多种肿瘤抗原的 TIL 群体。然而，肿瘤反应性克隆的多样性影响其抗肿瘤作用的方式仍不清楚。

在讨论团队进行这项研究的动机时，Ueha 教授解释说，“通过阐明 ICI 增加肿瘤反应性 CD8+ T 细胞的机制，我们希望开发一种诊断方法来预测这种疗法的疗效以及一种新的联合癌症免疫疗法”

首先，该团队分析了 B16F10 和 Lewis 肺癌 (LLC) 荷瘤小鼠的 TCR 库，这些小鼠接受了 ICIs 抗 PD-L1 抗 CD4 抗体和两种 (CD4 + PDL1) 抗体的组合治疗。他们观察到抗体增加了引流淋巴结 (dLN) 和肿瘤中重叠 (OL) T 细胞克隆的动员。

接下来，他们将 dLN 肿瘤 OL 克隆分为寡克隆和多克隆部分。他们发现 ICI 给药显着增加了 OL 库的多克隆部分，但没有增加两种肿瘤模型中的寡克隆部分。这些发现证实，dLN 肿瘤库的增加是由于克隆传播，即不同多克隆克隆的扩展，而不是克隆偏斜，即寡克隆克隆的扩展。

该团队进一步发现，由于 ICI 给药导致的 OL 库多克隆部分的增加与治疗后的肿瘤体积相关，这是一个反映抗肿瘤作用的参数。此外，单细胞 RNA 和 TCR 测序表明，多克隆 dLN-肿瘤 OL 克隆富含祖细胞耗竭 T 细胞（T 细胞具有更高的增殖潜力，在 ICI 的抗肿瘤作用中发挥重要作用）。

在确定克隆扩散是对 ICI 产生有效抗肿瘤反应的原因后，Ueha 副教授和他的团队研究了克隆扩散的机制。他们使用了荷瘤基因敲入小鼠，这些小鼠选择性地耗尽了 dLN 迁移性树突状细胞 (migDC)，并用抗 PD-L1 和抗 CD4 抗体对其进行了处理。在检查 dLN 肿瘤 OL 克隆时，他们注意到 ICIs 增强了 dLN 中 migDCs 对多克隆肿瘤反应性 T 细胞的启动，导致克隆扩散。

那么，这些发现对未来有何影响？“我们的结果可用于预测和诊断 ICI 的疗效，从而有可能将这些相当昂贵的药物提供给可以从中受益的患者。从长远来看，我们研究中发现的克隆扩散反应可用于开发与 ICI 联合使用时可诱导更强的抗肿瘤 T 细胞反应的治疗药物，”Ueha 教授说。

他还认为，关注更多种类的肿瘤反应性克隆及其增殖对推进这一研究领域具有重要意义。“我们相信，这些 ICI 的应用将很快扩展到临床试验，并为与癌症作斗争的患者带来急需的喘息机会。”