研究人员确定类固醇如何使重症 COVID-19 患者受益

在 COVID-19 大流行的最初几个月，医生尝试了多种药物以确定哪些药物有助于预防人类没有天然免疫力的病毒导致的死亡。

来自健康对照、轻度和重度 COVID-19 患者以及使用地塞米松治疗的重度 COVID-19 患者的 PBMC 的免疫细胞分析。(A) NanoString 转录组数据的主成分分析 (PCA)。(B)描绘健康供体 (n=5) 和轻度 COVID-19 患者 (n=4) 的 PBMC 中免疫细胞丰度的热图。显着改变的细胞类型以灰色突出显示并用 * 表示。(C)热图描绘了轻度 (n=4)、重度 COVID-19 (重度，n=3) 和重度 COVID-19 + 地塞米松 (Dexa，n=4) 患者的 PBMC 中免疫细胞类型的丰度。轻度和重度之间显着改变的细胞类型以灰色突出显示，重度 +/- 地塞米松之间改变的细胞类型用红色箭头标记。(四)严重 COVID-19 患者的地塞米松治疗显着改变了细胞类型。条形代表平均值±标准差。在(A, D)中，每个符号代表单个患者或健康供体。Dexa = 地塞米松。显着性由非配对 t 检验和 Mann-Whitney 秩和检验确定，其中样本未达到正态性。不同患者队列中不同免疫细胞类型（在 RNA 水平）的丰度计算为 log 2细胞类型分数。特定细胞类型的细胞评分只能在两组之间进行比较（例如轻度与重度 COVID-19），但不支持同一组中一种细胞类型比另一种细胞类型更丰富的说法。

与此同时，研究人员试图破译对 SARS-CoV-2 病毒的复杂免疫反应的本质，并开发有效的药物和疫苗。据报道，使用地塞米松（一种常见的类固醇）可以防止患有重症 COVID-19 并在重症监护病房使用呼吸机的患者死亡，但尚不清楚为什么会有所帮助。

2020 年夏天，由 Laura Conforti 实验室的 Ameet Chimote 博士领导的辛辛那提大学研究团队开始研究地塞米松治疗 COVID-19 的作用机制。他们最近在免疫学前沿杂志上发表了他们的发现。

转移焦点

Conforti 的实验室研究了降低癌症中免疫细胞功能的因素，并发现免疫细胞表面称为离子通道的分子的改变导致了这种功能的降低。

在大流行封锁期间呆在家里，无法亲自到实验室继续他们的癌症研究，该团队将重点转移到了 COVID-19 上。

“在那些不确定的日子里，每个人都在想着 COVID-19。我们都想尽最大努力帮助前进，并为世界各地正在进行的旨在了解这种疾病的科学研究做出我们的一小部分贡献，”说Laura Conforti 博士，该研究的通讯作者，内科肾脏科教授。

“所以我们决定，为什么不利用我们在离子通道如何影响癌症免疫细胞功能方面的专业知识，并将我们的知识应用于了解对 COVID-19 的免疫反应呢？”

细胞因子风暴

在重症 COVID-19 患者中，病毒攻击肺部，引发身体免疫细胞的反应，旨在从体内清除病毒。

“免疫细胞聚集在肺部并分泌称为细胞因子的蛋白质，这些蛋白质试图杀死病毒，这反过来又会吸引其他免疫细胞来加强攻击，”该研究的主要作者和 Conforti 实验室的研究科学家 Chimote 说。

“在严重的 COVID-19 感染期间发生的事情是，作为对高水平病毒的反应，招募了一大堆免疫细胞，它们分泌大量细胞因子来杀死病毒，但在这样做的同时，它们引发了非常肺部的不良炎症反应会损害肺组织，”他补充道。

受损的肺组织导致肺部开始充满液体，患者开始呼吸困难，这通常导致患者需要补充氧气或使用呼吸机。这种由大量免疫细胞和肺部炎症引起的肺损伤过程被称为“细胞因子风暴”，它仍然是重症 COVID-19 患者死亡的主要原因。

2020 年 7 月 发表的一篇论文确定，类固醇药物地塞米松可预防重症 COVID-19 患者因细胞因子风暴导致的死亡。

“从那时起，地塞米松已成为重症 COVID-19 重症患者在 ICU 中使用呼吸机的标准治疗方法，”Chimote 说。“众所周知，类固醇会抑制您的免疫系统，但其机制是什么？为什么地塞米松可以挽救经历细胞因子风暴的重症 COVID-19 患者的生命？没人知道。”

共同努力，有所作为

Conforti、Chimote 和他们的同事开始描述为什么地塞米松可以防止细胞因子风暴，特别是通过研究其对离子通道和离子通道介导的免疫细胞功能（包括细胞因子产生）的影响，这是他们研究的重点。

“当时唯一能防止严重 COVID-19 死亡的方法是地塞米松。当时没有 COVID-19 疫苗接种，当时没有单一药物或抗体治疗被证明是有益的，”他说。“所以我们想看看地塞米松抑制细胞因子风暴并证明是救命稻草的途径是什么。”

该团队通过位于加州大学的辛辛那提 COVID-19 存储库获取样本，该存储库在大流行高峰期收集了 COVID-19 患者的血液和血浆标本，由医学博士 Kristin Hudock 和博士 Margaret Powers-Fletcher 领导.

“除了储存 COVID-19 患者样本外，他们还编制了一个包含这些人临床特征的大型数据库，因此我们知道他们正在接受什么药物治疗、病情有多严重、他们的人口统计数据、他们的临床结果，包括多少天他们在加护病房里，他们有什么氧气或呼吸支持，”奇莫特说。

该团队使用来自接受过地塞米松治疗的轻度 COVID-19、重度 COVID-19 和重症患者的样本，通过 RNA 分析测量了大约 700 个不同的基因。

Chimote 说：“我们确定了疾病的严重程度改变了哪种免疫细胞以及哪种免疫细胞功能相关通路。” “我们进一步进行了数据分析，以确定轻症和重症患者的免疫系统内发生了什么破坏。我们还想评估重症患者在 ICU 中服用地塞米松后免疫细胞的变化。”

研究发现，地塞米松特异性抑制许多炎症通路和几个导致免疫细胞细胞因子风暴、炎症信号和抗病毒反应的关键基因。这可以防止免疫细胞攻击和破坏患者的肺部，从而避免因细胞因子风暴而死亡。

“在严重的 COVID-19 中引发细胞因子风暴的所有基因都被地塞米松抑制了，”Chimote 说。“我们还发现地塞米松抑制了调节免疫反应的离子通道的表达和功能，尤其是细胞因子的产生。”

Chimote 表示，展望未来，COVID-19 病毒正在继续快速变异，这凸显了确定特定靶点或药物以使治疗更有效的必要性。

他说：“仅仅输注单克隆抗体不会有长期帮助，因为病毒正在发生突变，而且越来越新的毒株即将到来。” “但如果我们试图了解产生炎症或疾病严重程度的机制，那么也许我们可以确定一些可以始终如一地作为目标的东西。”

“我们发现地塞米松可能通过抑制离子通道起作用，这也提出了一个令人兴奋的前景，即抑制这些离子通道功能的药物（目前正在进行自身免疫性疾病的临床试验）可以用作严重 COVID-19 的治疗方式”Conforti 补充说，“这也可能对其他发生细胞因子风暴的病理学有益，例如微生物感染和自身免疫。”

还需要进行持续的研究，以了解导致 COVID-19 等系统性问题的免疫系统机制。