修剪太多：一项新研究揭示了大脑中神经变性的发生方式

就像修剪一棵树有助于促进正常生长一样，大脑使用突触修剪来去除细胞之间不必要的连接。然而，当这个发生在幼儿期和成年期之间的正常过程没有正常停止时，大脑就会失去太多的连接，包括重要的连接。由于这种过度修剪，一些脑细胞会死亡，而另一些会引起炎症，从而导致运动、思考和学习方面的问题。

在最近发表的一项开创性研究中，来自麦吉尔大学健康中心研究所 (RI-MUHC) 和犹太综合医院戴维斯夫人研究所 (LDI) 的研究小组弄清楚了这种错误过程是如何发生的。

通过检查三种特定组蛋白突变（H3.3G34R、V 和 W）的发育后果，由 RI-MUHC 的 Nada Jabado 博士和 Livia Garzia 博士以及 LDI 的 Claudia Kleinman 博士领导的研究人员揭示了一个导致严重神经发育综合征的遗传机制。具体来说，他们发现了大脑是如何在由这些种系突变引起的疾病中受损的——这些突变存在于生殖细胞中，并融入到每个细胞的 DNA 中。

他们的发现不仅可以帮助科学家找到治疗这些疾病的新方法，还可以为研究其他涉及脑细胞丢失和炎症的神经系统疾病（例如阿尔茨海默氏症）以及神经系统疾病提供线索怀疑过度修剪，如精神分裂症。

“神经元无法被替代。找到可能影响它们的机制很重要，并为急需的治疗干预打开了大门，既可以在神经元丢失变得重要之前抑制炎症，也可以长期控制疾病，”Jabado 博士说，RI-MUHC 儿童健康与人类发展项目的资深科学家，麦吉尔大学儿科学系教授。

“随着年龄的增长，神经变性是我们面临的主要问题之一，”麦吉尔大学人类遗传学副教授兼 LDI 首席研究员 Kleinman 博士补充道。“任何新的见解都是受欢迎的，因为需求是巨大的，我们的发现可能会为这个毁灭性的问题提供另一种启示。”

持久而不是短暂的修剪

该研究表明，组蛋白基因中的特定突变会导致染色质（形成染色体的 DNA 和蛋白质的混合物）特定区域“信标”的表达减少。这些信标通常会招募 DNMT3A，这是一种可以根据沉积区域沉默或激活基因的酶。它们的减少使基因能够继续产生有助于突触修剪过程的蛋白质。因此，本应停止的修剪继续进行，导致脑损伤。

“我们知道严重的神经发育综合症与大脑较小、行走、进食和说话困难以及学习困难有关，是由组蛋白中的某些种系突变引起的，”该研究所的科学家 Livia Garzia 博士解释说。 RI-MUHC 癌症研究计划和麦吉尔大学外科系助理教授。“在这项研究中，我们证明了当组蛋白不能正常工作并让大脑产生比需要更多的炎症蛋白时会发生什么，从而导致进行性神经变性。”

这一切都始于两名患者

Jabado 博士的团队在 H3.3G34R 中发现了一名新发（不是从他的父母那里继承）种系突变的患者。该患者表现出与另一名 H3.3G34V 突变患者的共同特征。两名患者从出生起就有严重的神经发育迟缓，并在出生后发育过程中恶化。在 2 岁时，他们还出现严重的生长迟缓和小头畸形。

“这两名患者都有其他临床症状，例如进食困难、手部重复运动和耐药性癫痫，而且他们都不能走路或说话，这表明 H3.3G34R/V 种系严重损害了他们的大脑发育和神经认知能力功能，”Jabado 博士解释说，他也是 MUHC 蒙特利尔儿童医院的儿科血液肿瘤学家。“然而，患者 G34R 表现出明显的发育倒退，表现为坐姿丧失以及社交活动减少。”

对每个突变的不同观察

为了解 H3.3G34种系突变的发育后果，研究人员使用胚胎编辑技术改造了具有 G34R、V 和 W 突变的小鼠。

在这篇研究文章中，研究人员报告说，小鼠在青春期和成年早期出现的神经功能障碍会随着年龄的增长而逐渐恶化。他们还指出，G34R、V 和 W 突变以惊人的不同方式从根本上影响大脑发育。例如：

• G34R 突变影响了与 G34W 不同来源的组织。

• G34R 小鼠表现出严重的神经系统改变，而 G34W 小鼠则有膀胱、输尿管生殖器缺陷和病态肥胖。

• G34R 小鼠而非 G34W 小鼠表现出运动功能受损。

• 共济失调是一种由于肌肉控制不佳而影响协调、平衡和言语的疾病，严重影响了 G34R 小鼠并导致其死亡。它确实在一定程度上影响了 G34V 小鼠，但在 G34W 模型中不存在。

• G34R 突变，以及较小程度上的 G34V 而不是 G34W，诱导进行性小头畸形。

“在我们的调查中，我们能够检测到 H3.3G34R、V 和 W 突变体的显着发育差异，让人联想到在 H3.3G34 突变疾病患者中观察到的特异性，”Jabado 博士说。“我们在发育中的大脑中阐明了 G34R 介导的表观遗传失调，这可能是这种突变特有的神经缺陷的基础。”

了解从基因到表型的完整故事

该研究团队因其在癌症和脑肿瘤方面的工作而享誉国际，特别是在组蛋白基因突变方面，正是在这种背景下，他们最初在实验室研究 H3.3G34 突变。有一次，他们偶然发现了表现出特定突变体神经变性表型（一组特征）的小鼠，并发现了具有相似症状的 神经变性患者。

“我们不能基于这种表型的严重性和引人注目性而放手。此外，这种突变也可能发生在种系中，严重影响儿童并否定他们的未来，这是向前迈进的主要动力，”博士解释说. 贾巴多。

“我们为这项工作感到自豪，不仅因为这些发现，还因为我们用来阐明疾病机制的方法以及我们为科学界提供的工具，这两者都很有价值，可以应用于研究几种类型的脑部疾病，”克莱曼博士说。