与特定神经退行性疾病相关的胶质细胞转录组学变化

阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等神经退行性疾病均会引起各自不同的症状，但它们都有一个共同特征：异常的蛋白质聚集。目前尚不清楚重叠的细胞通路是否是这些疾病中蛋白质破坏性积累的基础。越来越多的证据表明神经胶质细胞（如星形胶质细胞和小胶质细胞）如何在神经退行性疾病中发挥关键作用。

然而，目前的大部分知识都来自体外系统或动物模型，它们与人类疾病的相关性仍存在争议，并且人们怀疑胶质细胞——在神经系统健康中具有各种关键功能的非神经元细胞。

华盛顿大学医学院神经科学助理教授 Guoyan Zhao 博士及其同事报告了神经退行性疾病患者和健康对照者捐赠的人脑样本中神经胶质细胞的老化转录组学概况。尽管他们确定了所有个体共有的神经胶质基因活动，但研究人员还在小胶质细胞（称为大脑常驻免疫细胞）和星形胶质细胞（另一种类型的神经胶质细胞，与神经病理学和神经变性相关）中发现了疾病特异性基因表达。

神经胶质参与神经变性的先前研究依赖于动物或细胞的实验室研究。在这项最新工作中，作者从已故捐赠者身上收集了大脑样本，并分析了 30,000 多个单核转录组。他们将这些数据与之前发表的来自人类捐献者的其他大脑区域的转录组进行了比较。

研究小组确定了所有这些样本中常见的几种星形胶质细胞和小胶质细胞亚群，包括患有和未患有神经退行性疾病的人。这些样本还共享与小胶质细胞激活相关的遗传活动迹象——即使在健康的脑组织中也存在神经炎症的迹象。“这一发现支持反应性小胶质细胞对中枢神经系统挑战有共同反应的观点，”赵说。

各组之间也出现了差异。来自阿尔茨海默病和帕金森病患者的星形胶质细胞具有重叠的转录组特征，这些特征不同于健康对照的转录组，并且这些差异表达的遗传途径与淀粉样蛋白-β病理学和神经变性有关。

来自患有神经退行性疾病的个体的小胶质细胞揭示了疾病特异性转录组谱，并且来自不同大脑区域的小胶质细胞受到不同的影响。这或许可以解释为什么在这些疾病中某些大脑区域比其他大脑区域更容易受到病理性蛋白质聚集的影响。在来自受影响个体的样本中，与小胶质细胞激活相关的转录组特征与淀粉样蛋白-ß 病理学、tau 蛋白病和神经元死亡有关。

结果有助于描述神经胶质细胞在神经退行性疾病中的作用。鉴于数据代表一个时间点，不可能确定转录改变是疾病的原因还是结果，但它们缩小了候选基因库的范围，从中可以识别致病因素并可能进行干预。

“我们的工作是第一项证明星形胶质细胞和小胶质细胞亚群在多个大脑区域共享并在人和小鼠之间保守的研究，”赵说。“连同我们发现星形胶质细胞和小胶质细胞转录组学变化导致人脑神经变性和神经病理学，这些发现为未来的机制研究提供了指导，以使用小鼠模型了解神经胶质细胞在疾病发病机制中的作用。”