血管周围细胞可诱发与阿尔茨海默病相关的小胶质细胞功能障碍

小胶质细胞是保护哺乳动物大脑的主要免疫细胞，部分是通过吞噬或“吞噬”病原体和有毒碎片。最近的遗传学研究一直强调小胶质细胞在阿尔茨海默病 (AD) 和其他神经退行性疾病的发展中的作用，表明它们可以异常启动吞噬突触，这是神经元之间的关键连接。

具有代表性的 3D 重建图像显示 Homer1 在P2Y12 +小胶质细胞的 CD68 +溶酶体中被吞噬。

现在，伦敦大学学院 (UCL) 英国痴呆症研究所的研究人员开展了一项研究，旨在更好地了解吞噬过程，小胶质细胞可以通过该过程增加患 AD 的风险。

“当大脑正在发育时，小胶质细胞吞噬突触需要被移除以使大脑正确连接，”该研究的组长和通讯作者 Soyon Hong 博士告诉 Medical Xpress。“然而，当大脑患有疾病或衰老时，小胶质细胞的这一重要功能可能会重新激活，导致异常的吞噬作用和突触丢失。我们是第一批证明小胶质细胞在特定区域过度吞噬突触的团队之一“

尽管阻断突触的小胶质细胞吞噬作用可防止 AD 小鼠模型中的突触丢失，但触发这种不良吞噬过程的信号仍然是个谜。该团队揭示了小胶质细胞与邻近血管周围巨噬细胞之间前所未有的交流，巨噬细胞是一种在小血管内排列的细胞，发生在突触吞噬作用之前.

“我们发现了血管周围巨噬细胞在突触病理学中的惊人作用，”De Schepper 博士解释说。“在正常的大脑中，血管周围的巨噬细胞会在血液中巡逻以寻找潜在的病原体，但现在看来它们也会对血管周围淀粉样蛋白的早期积累做出反应。”

淀粉样蛋白 β 是一种存在于大脑神经元细胞中的蛋白质。当这种蛋白质积累过多时，它会形成称为“斑块”的团块，这是 AD 的病理标志。

“然而，越来越清楚的是，β 淀粉样蛋白在疾病早期在血管周围积聚，促使血管周围巨噬细胞等局部细胞启动免疫反应，”De Schepper 博士补充说。

De Schepper 博士和 Hong 博士在 AD 小鼠模型中使用最先进的显微技术，特别发现这种免疫反应需要释放 SPP1 或骨桥蛋白，一种充当免疫调节剂的糖蛋白，导致激活小胶质细胞吞噬突触。

“值得注意的是，之前已经发现 SPP1 在 AD 患者的脑脊液中高表达，但直到现在其功能尚不清楚，”De Schepper 博士进一步解释道。“血管周围巨噬细胞释放 SPP1 可能代表了新的治疗途径，可以预测大脑的免疫系统如何对 AD 的早期病理改变做出反应。”

UCL 的 Hong 实验室进行的研究的一个远大目标是查明导致早期 AD 患者观察到的突触丧失的小胶质细胞亚型。他们的新研究朝着这个方向又迈进了一步，因为它帮助他们阐明了一些与破坏小胶质细胞功能有关的过程。

“不同小胶质细胞和血管周围亚群的鉴定和表征将对保护 AD 中的突触具有重要的治疗意义，”Hong 博士解释说。“我们假设一种潜在亚型的特征可能是促炎糖蛋白 SPP1（骨桥蛋白）的高表达水平。在体内，SPP1 标记多个器官中的许多吞噬巨噬细胞亚型。在大脑中，SPP1 还标记小胶质细胞和血管周围巨噬细胞参与吞噬作用，包括突触的吞噬作用。”

De Schepper 博士和他的同事随后使用单细胞 RNA 测序技术，这种方法使我们能够研究在大脑单个细胞中活跃的基因。他们发现血管周围细胞通过 SPP1 主动指示小胶质细胞吞噬突触。下一步，他们使用遗传技术从小鼠身上去除了 SPP1 基因。这使他们能够确定 SPP1 的缺失是否可以阻止小胶质细胞吞噬或吞噬重要突触的不良过程。

事实上，缺乏 SPP1 的小鼠（“Spp1 敲除小鼠”）的小胶质细胞无法吞噬突触，这表明该蛋白质是小胶质细胞吞噬作用发生所必需的。这组研究人员最近收集的结果证实了之前的发现，这些发现暗示了血管间隙在 AD 中的核心作用。

“我们的结果支持早期的研究，这些研究强调大脑中的血管细胞是早期形成 β 淀粉样蛋白沉积物的关键部位，”Hong 博士解释说。“这可能反过来触发 SPP1 的产生增加，这可能导致血管周围细胞向邻近的小胶质细胞发出信号，导致与 AD 相关的突触暴饮暴食。”

有趣的是，在他们的研究中，De Schepper 博士及其团队还在已故 AD 患者的海马体中的血管周围细胞中检测到 SPP1，这意味着他们在小鼠身上的结果也适用于人类。因此，他们的发现可能很快会为 AD 的新治疗干预措施的开发提供信息，这些干预措施旨在通过血管周围空间调节小胶质细胞活动。

“我们现在正在测试在 AD 的早期阶段治疗性靶向 SPP1 的不同方法，旨在防止大脑中的突触丢失和炎症，”De Schepper 博士补充说。“一种方法是通过所谓的‘反义寡核苷酸’(ASO)。ASO 是一小块遗传物质，旨在与体内特定的 RNA 分子结合。我们与制药公司 Ionis 一起开发了一种 ASO，专门用于与 SPP1 结合并干扰其产生，我们希望这将有助于将我们的发现转化为 AD 突触保护的新治疗方法。”