非经典蛋白作为癌症免疫治疗的候选靶点

最近发表的一项研究由 Vall d'Hebron 肿瘤免疫学和免疫治疗小组的首席研究员 Alena Gros 领导，测试了 500 多种源自非经典蛋白质的肽（氨基酸序列）作为候选肿瘤可被激活患者免疫反应的 T 细胞识别的抗原。

在癌症患者中鉴定出免疫原性肿瘤抗原。

我们体内的细胞在称为 HLA-I 的膜上存在蛋白质。这些分子结合肽并将它们呈现在细胞表面。其中一些被淋巴细胞或 T 细胞识别并引发针对癌细胞的免疫反应。免疫疗法研究的目标之一是寻找新的肿瘤特异性抗原，这些抗原可以激活免疫反应来对抗癌细胞而不靶向健康组织。

利用免疫肽组学，研究人员鉴定了黑色素瘤、妇科和头颈癌患者来源的肿瘤细胞系中 HLA-I 上呈递的肽。他们发现了 500 多种源自非经典蛋白质的肽作为候选肿瘤抗原。

为了确定非经典肽在免疫监视中的作用，研究人员评估了癌症患者中自发的预先存在的 T 细胞反应的存在，靶向非经典肿瘤抗原以及其他常规候选物。他们观察到，大部分常规候选抗原被患者的 T 细胞识别，但未发现 507 种非典型候选抗原可识别 T 细胞受体抗原。

“这一发现很重要。到目前为止，使用生物信息学工具对非经典蛋白质进行的研究表明，我们将能够确定一种新的靶向肿瘤抗原来源，以自发激活患者的抗肿瘤反应。我们目前的结果随后表明这一系列研究暂时搁置，”相应的作者 Alena Gros 解释道。

“尽管这些肽没有在癌症患者中引发 T 细胞反应，但我们试图确定是否有可能在实验室中选择具有特异性识别这些肽的受体的 T 细胞，这将使我们能够利用这些作为免疫疗法患者，”Alena Gros 小组的博士后研究员、本研究的第一作者 Maria Lozano-Rabella 说。

“随着一扇门关闭，另一扇门打开。我们目前的结果将三种非经典 HLA-I 肿瘤配体特异性的三种 T 细胞受体描述为新型抗原和潜在的治疗靶点，”Gros 观察到。

在实验室中用这些受体选择和扩增 T 细胞群后，研究人员评估了三种候选抗原的肿瘤特异性模式，以确保它们识别肿瘤细胞但不会引发针对健康细胞的免疫反应。为此，他们将选定的 T 细胞群与患者来源的肿瘤细胞系和健康细胞系共培养。

“我们观察到其中一种候选非经典肽引发了对各种肿瘤细胞系的 T 细胞反应，但不针对正常细胞。因此，我们将继续研究其作为癌症患者治疗靶点的潜在用途， “Maria Lozano-Rabella 补充道。

结果表明，以前认为是非编码的基因组区域实际上是。研究人员已经证明，各种类型的肿瘤共有非经典 HLA 呈递蛋白，具有良好的肿瘤特异性模式，并确定了这些肽的特异性 T 细胞受体。

“虽然我们的研究结果表明非经典蛋白质对癌症免疫监视的贡献有限，但它们代表了在开发基于免疫的肿瘤学策略方面发挥其潜力的第一步，”Alena Gros 总结道。