科学家揭示了一种治疗肝癌的潜在新方法

美国国立卫生研究院和波士顿麻省总医院的科学家们发现了一种潜在的抗肝癌新方法，该方法可能会导致新型抗癌药物的开发。在细胞和小鼠的一系列实验中，研究人员发现肝癌细胞中产生的一种酶可以将一组化合物转化为抗癌药物，从而杀死细胞并减少动物的疾病。

a，药物筛选和验证研究示意图；MoA，作用机制。b ，在 IDHm ICC 细胞系（SNU1079 和 RBE）和 WT IDH1 ICC 细胞系（HUCCT1 和 CCLP1）中使用 MIPE 文库进行小分子筛选的结果图。化合物对 IDHm 与 WT IDH1线的顶部差异灵敏度（x轴）和显着性（y轴；–log（P值）） 。IDHm 细胞的相对灵敏度由气泡的大小表示。底部，根据不同的敏感性对单个化合物进行排名。使用双尾学生t检验分析显着性。P < 0.05 被认为具有统计学意义。使用浓度-响应曲线（药物在 92.1 µM 和 0.006 µM 之间逐步五倍稀释）进行一次筛选。eGFR，估计的肾小球滤过率。c，25 种胆道癌细胞系和 MMNK1 细胞（永生化胆管）中 YC-1 敏感性的热图。IDHm 细胞系突出显示。d ，选择 IDHm（红色）和 WT IDH1（黑色/灰色）ICC 细胞系中 YC-1 的IC 50测量值。显示了两个生物学独立的实验。电子，汇总了 1,022 种癌细胞系中 YC-1 敏感性的结果。数据显示了每种癌症类型中 YC-1 敏感细胞系的排名分数。使用 YC-1 的九点双倍稀释系列进行一次筛选；IH, XYZ; 呃，XYZ; NSCLC，非小细胞肺癌。IH，肝内；EH，肝外。f，显示具有IDH1 / IDH2、FGFR2和BAP1基因组改变的 ICC 细胞系在筛选中排名最敏感的图表。“YC-1 灵敏度”（y轴）表示 log 10 -转换的 YC-1 IC 50值（μM）。红点代表 RBE、SNU1079 和 ICC5 细胞（IDH1 R132C、IDH1 R132S, 和 IDH1 R132L突变体，分别），粉红色的点代表 YSCCC 细胞（IDH1 R100Q突变体）。

研究人员表示，这种酶可能成为开发抗肝癌新药的潜在靶点，也许还有其他癌症和疾病。

“我们发现了一种以独特方式杀死罕见肝癌细胞的分子，”转化科学家 Matthew Hall 博士说，他是 NIH 国家转化科学推进中心 (NCATS) 工作的负责人之一。“它来自筛选，以寻找选择性杀死人类肝癌细胞的分子。需要大量工作才能弄清楚该分子是由这些肝癌细胞中的酶转化，从而产生有毒的抗癌药物。”

这一发现源于马萨诸塞州总医院和 NCATS 研究人员之间的合作。Bardeesy 最初研究的是胆管癌，这是一种影响胆管的肝癌。这种癌症的特征是 IDH1 酶发生突变。Bardeesy 的团队希望找到可能对 IDH1 突变有效的化合物和药物。通过与 NCATS 的合作，Hall 和其他 NCATS 科学家以 IDH1 为靶点，快速测试了数千种已获批准的药物和实验性抗癌药物在杀死胆管癌细胞方面的有效性。

他们发现了几种分子，包括一种叫做 YC-1 的分子，可以杀死癌细胞。然而，当他们查看 YC-1 的工作原理时，他们发现该化合物并未影响 IDH1 突变。

马萨诸塞州的研究人员表明，肝癌细胞产生了一种酶 SULT1A1。这种酶激活了 YC-1 化合物，使其对癌细胞培养物和肝癌小鼠模型中的肿瘤细胞具有毒性。在用 YC-1 治疗的动物模型中，肝脏肿瘤要么生长减少，要么缩小。相反，研究人员发现在癌细胞缺乏这种酶的动物中，用 YC-1 治疗的肿瘤没有变化。

研究人员检查了化合物和药物库中药物筛选结果的其他数据库，以将药物活性与 SULT1A1 活性相匹配。他们还查看了美国国家癌症研究所的一个大型抗癌化合物数据库，以寻找其他可能性来测试它们对酶的活性。

他们确定了几类依赖于 SULT1A1 的化合物的肿瘤杀伤活性。使用计算方法，他们预测了也可能依赖于 SULT1A1 的其他化合物。

“一旦我们发现 SULT1A1 激活了 YC-1，这让我们不禁要问，“还有哪些其他化合物具有活性并且可以通过相同的机制杀死细胞？”Hall 说。“我们能否确定正在开发的其他化合物并证明它们是也因为 SULT1A1 激活而活跃？答案是肯定的。我们发现了与 YC-1 具有相同作用机制的其他化合物。”

科学家们表示，这些发现对于开发新的抗癌药物具有更广泛的意义。“我们认为这些分子有可能成为一类尚未开发的抗癌药物，它们的抗肿瘤活性依赖于 SULT1A1，”Bardeesy 说。

研究人员将 YC-1 和类似分子视为开发可有效对抗细胞重要蛋白质的化合物的原型。修改这些分子的不同部分可以使它们对此类蛋白质更具特异性。研究人员指出，“SULT1A1 激活分子工具包”的创建可能会影响许多不同的目标。

这样的工具包由数百个已知分子组成。从理论上讲，该工具包涵盖了许多类型的酶，称为磺基转移酶，它们在身体的不同组织中都很活跃。例如，除了 SULT1A1 之外，人类磺基转移酶 SULT4A1 在大脑中也很活跃。它可以激活工具包中的一部分分子。这可能有助于开发针对脑癌的药物。

“我们知道已经确定了 SULT1A1 依赖药物，”Bardeesy 说。“我们的结果表明，可能存在其他具有不同靶标范围的 SULT1A1 依赖性化合物。在细胞上识别此类化合物和靶标可能对开发其他类型的小分子和药物具有潜在影响，而不仅限于这些癌症。这可能成为一种一些疾病的新方法。”