肠道微生物组可以在 CAR-T 细胞癌症免疫疗法的反应中发挥关键作用 ...

德国癌症研究中心 (DKFZ) 的科学家与来自德国、以色列和美国的同事一起发现，肠道微生物组可能会调节 CAR-T 细胞免疫疗法 CAR-T 细胞对 B 细胞淋巴瘤患者的疗效。在开始 CAR T 疗法之前从患者的肠道微生物组中检索到的个体化微生物组信息可以准确预测他们随后对治疗的反应，但前提是这些患者未接受广谱抗生素预先治疗。

来自人体研究和临床前实验的越来越多的证据表明，肠道微生物组可能会调节 T 细胞驱动的癌症免疫疗法的功效，例如免疫检查点阻断。使用 CD19嵌合抗原受体(CAR)-T 细胞的免疫疗法为患有某些形式的难治性和复发性 B 细胞白血病或淋巴瘤的患者开辟了新的治疗选择。但是这种疗法受到反应中相当大的异质性的阻碍。只有多达 40% 的患者能获得完全和长期的缓解。

研究人员发现，肠道微生物组可能调节CD19 CAR-T细胞免疫疗法对患者的疗效B 细胞白血病和淋巴瘤。

这项同类中规模最大的前瞻性研究跟踪了 172 名以前多轮化疗失败的淋巴瘤患者，从 CAR T 免疫治疗开始之前到两年后。有趣的是，与接受其他治疗的患者相比，接受部分广谱（“高风险”）抗生素（例如美罗培南、哌拉西林-他唑巴坦或头孢吡肟）的患者对后续 CAR-T 疗法的临床反应发生了改变抗生素和治疗前未接受抗生素治疗的患者。

然而，这种与抗生素相关的 CAR T 治疗反应降低并不是由抗生素本身的作用驱动的，而是因为在 CAR T 治疗开始前接受“高风险”抗生素治疗的患者往往有更高的预治疗与非抗生素治疗的患者相比，肿瘤负荷和全身炎症。这些不利的预处理条件导致后续 CAR T 疗法效果不佳。

重要的是，从分析中排除这些混杂的“高风险”抗生素治疗患者，使研究人员能够确定 CAR T 治疗前肠道微生物组与随后对免疫治疗的临床反应（包括患者的存活率）之间的强烈且以前被掩盖的关联。

为了进一步加强初始微生物组与 CAR-T 疗效之间跨地理、饮食和其他“本地”混杂因素的联系，研究人员接下来使用在德国患者身上训练的机器学习模型，然后应用于相应美国患者的验证. 重要的是，这些模型能够有力地预测治疗结果，但前提是要排除接触“高风险”抗生素的患者。

换句话说，该研究表明，淋巴瘤患者治疗前的肠道微生物组可以帮助预测他们对后续 CD19 CAR-T 治疗的反应，除非他们的微生物组被广谱抗生素破坏。

研究人员确定了几个能够预测 CAR-T 疗效的关键微生物组特征，包括拟杆菌属、瘤胃球菌属、真杆菌属和阿克曼氏菌属。其中，Akkermansia 还与这些患者较高的基线外周 T 细胞水平相关。

总而言之，该研究揭示了微生物组与 CAR-T 结果之间的密切关联，第一作者 Christoph Stein-Thoeringer（现任德国图宾根大学医学中心教授）认为这可能有助于开发基于微生物组的 CAR-T 预测细胞免疫治疗的结果。

此外，这项研究的结果可能有助于更好地了解不同患者的不同 CAR-T 细胞活化、持久性和临床疗效。该研究还强调需要进一步调查肠道微生物组与癌症免疫治疗结果之间关系的因果关系。

“这些令人兴奋的发现”，Eran Elinav 说，“证明了我们独特的微生物组特征有可能被用作多种人类疾病（包括癌症）的疾病和治疗反应的可能标志物。通过进一步的研究，我们希望基于微生物组的诊断和治疗将被纳入精准肿瘤学领域。”