根据古代传说,赫拉克勒斯的 12 项工作之一是摧毁一个名为九头蛇的九头怪物。挑战在于,当赫拉克勒斯用他的剑砍下怪物的一个头颅时,两个头颅会重新长出来。因此,他需要一个额外的武器,一个火炬,来击败他的敌人。 研究人员使用机器学习开发了一种新型 COVID-19 疫苗,该疫苗被设计为泛变体,旨在激活“杀手”T 细胞。 这个传说与我们与 SARS-Cov-2(导致 COVID-19 的病毒)的三年之战有相似之处。每当科学家们认为他们已经制服了一种病毒株——无论是 alpha、beta、delta 还是 omicron——不久之后就会出现另一种变种或亚变种。 出于这个原因,麻省理工学院和其他机构的研究人员正在准备一项针对该病毒的新策略——一种新型疫苗,与目前使用的疫苗不同,它有可能抵消该疾病的所有变体,具有一种称为“泛方差”的特性,可以避免每次新毒株进入流通时都需要注射不同的加强针。在 3 月 9 日发表的一篇论文中,该团队报告了小鼠实验,这些实验证明了疫苗在预防 COVID-19 感染死亡方面的有效性。 病毒疫苗通常通过将免疫系统暴露于一小部分病毒来发挥作用。这可以产生习得的反应,在人们接触到实际病毒时保护他们。标准 COVID-19 疫苗(例如 Moderna 和辉瑞公司生产的疫苗)的前提是激活免疫系统中释放中和抗体的部分。他们通过向细胞提供指令(以 mRNA 分子的形式)来制造刺突蛋白——一种在 COVID-19 病毒表面发现的蛋白质,其存在可以引发免疫反应。“这种方法的问题在于目标不断变化”——刺突蛋白本身可能因不同的病毒株而异——“这会使疫苗无效,”David Gifford 说,电气工程、计算机科学和生物工程,以及 Frontiers 论文的合著者。 因此,他和他的同事们采取了不同的方法,为他们的疫苗选择了不同的目标:激活免疫系统中释放“杀手”T 细胞的部分,这些 T 细胞攻击感染病毒的细胞。这种疫苗不会阻止人们感染 COVID-19,但可以防止他们病重或死亡。 该小组(包括来自麻省理工学院、德克萨斯大学、波士顿大学、塔夫茨大学、麻省总医院和 Acuitas Therapeutics 的研究人员)的一项关键创新是将机器学习技术引入疫苗设计过程。该过程的一个关键方面涉及确定 SARS-Cov-2 的哪些部分,哪些肽(氨基酸链是蛋白质的组成部分)应该进入疫苗。这需要筛选病毒中的数千种肽,并挑选出大约 30 种应该纳入的肽。 但该决定必须考虑到所谓的 HLA 分子——细胞表面的蛋白质片段,充当“广告牌”,告诉免疫细胞(缺乏 X 射线视觉)其他细胞内部正在发生什么。例如,特定蛋白质片段的显示可以表明某个细胞被 SARS-Cov-2 感染,应该被清除。 机器学习算法被用来解决一组复杂的“优化问题”,博士 Brandon Carter 指出。麻省理工学院电气工程与计算机科学系的学生,该系是麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室 (CSAIL) 的附属机构,也是这篇新论文的主要作者。首要目标是选择在所有病毒变体中都存在或“保守”的肽。但这些肽还需要与极有可能被展示的 HLA 分子相关联,这样它们才能提醒免疫系统。 “你希望这种情况发生在尽可能多的人身上,以便从你的疫苗中获得最大的人口覆盖率,”卡特说。此外,他补充说,你希望每个人都能多次接种疫苗。“这意味着,预计每个人体内的某些 HLA 会展示疫苗中不止一种肽。” 实现这些不同的目标是一项可以通过机器学习工具显着加快的任务。 虽然这触及了该项目的理论终点,但最新结果来自加尔维斯顿德克萨斯大学医学分部的合作者进行的实验,该实验表明接种疫苗的小鼠产生了强烈的免疫反应。该实验中的小鼠没有死亡,而是被“人化”了,这意味着它们具有在人类细胞中发现的 HLA 分子。“这项研究,”卡特说,“在活体系统(一只真正的老鼠)中提供了证据,证明我们使用机器学习设计的疫苗可以提供保护免受 COVID 病毒的侵害。” 吉福德将他们的工作描述为“以这种方式配制的疫苗是有效的第一个实验证据”。 费城儿童医院传染病科儿科教授保罗·奥菲特 (Paul Offit) 认为结果令人鼓舞。“很多人想知道未来将使用什么方法来制造 COVID-19 疫苗,”Offit 说。“鉴于 T 细胞对于预防严重的 COVID-19 至关重要,未来专注于诱导最广泛 T 细胞反应的疫苗将是下一代疫苗向前迈出的重要一步。” 在这项工作可以引入“下一代疫苗”之前,必须进行更多的动物研究以及最终的人体研究。吉福德说,接种疫苗的小鼠体内 24% 的肺细胞是 T 细胞,这一事实“表明它们的免疫系统已准备好对抗病毒感染。” 但他警告说,必须小心避免免疫反应过强,以免造成肺部损伤。 其他问题比比皆是。应该使用 T 细胞疫苗代替标准刺突蛋白疫苗,还是与其结合使用?Gifford 说,虽然可能通过加入 T 细胞成分来增强现有疫苗,但“将两种成分放在一起可能并不是严格意义上的叠加,因为疫苗的一部分可能会掩盖另一部分。” 尽管如此,他和他的同事们相信他们的 T 细胞疫苗有可能帮助免疫功能低下的人,他们不能产生中和抗体,因此可能无法从传统的 COVID 疫苗中受益。他们的疫苗还可以减轻那些在初次感染后仍继续携带病毒库的人的“长期 COVID”痛苦。 与当前的 COVID-19 疫苗一样,当前流感疫苗背后的机制是诱导中和抗体,但这些疫苗并不总是对不同的流感病毒株有效。Carter 看到了基于 T 细胞反应的流感疫苗的潜力,“由于它们的泛方差,它可能被证明更有效,提供更广泛的覆盖范围。” 他坚持认为,他们正在开发的方法也不限于 COVID-19 或流感,因为它们有朝一日可能会应用于癌症。吉福德对此表示同意,并表示 T 细胞疫苗——旨在最大限度地提高个体和最大数量个体的免疫保护——可能成为抗击癌症的关键资产。“这不在我们目前的研究范围内,”他说,“但它可能是未来工作的主题。” |
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