尽管自闭症是一种常见的神经发育障碍,但其发病背后的多重因素仍未完全了解。特发性自闭症的动物模型,尤其是小鼠,经常被用来帮助研究人员了解这种疾病背后的复杂机制,其中 BTBR/J 是世界上最常用的小鼠模型。 图 1.a. 以下小鼠的脑结构比较:左:BTBR/R 和 B6(正常小鼠),中:BTBR/J 和 B6 的比较,右:BTBR/J 和 BTBR/R。b. 扩散张量成像比较神经纤维的差异。红色表示与 B6(左图和中图)或 BTBR/R(右图)相比,BTBR/J 小鼠的大脑区域更大或神经纤维数量增加。相反,蓝色表示 BTBR/J 小鼠的大脑区域相对较小或神经纤维数量减少。这些扫描显示 BTBR/J 和 BTBR/R 小鼠的胼胝体之间存在特别显着的差异。 现在,包括神户大学教授 Takumi Toru 和研究员 Chia-wen Lin 及其同事在内的一项国际研究合作在小鼠模型中取得了关于自闭症发作的新发现。 在对 BTBR/J 小鼠和其他亚种 BTBR/R 进行的一系列详细实验和分析中,他们发现内源性逆转录病毒激活会增加胎儿对自闭症的易感性。他们还发现,BTBR/R 表现出类似自闭症的行为,但学习能力并未降低,这使其成为比广泛使用的 BTBR/J 模型更准确的自闭症模型。 希望进一步的研究将有助于更好地分类自闭症类型,以及为神经发育障碍制定新的治疗策略。 图 2.a–c。比较拷贝数变异的重复序列,包括基因组上的逆转录病毒基因。d和e。重复序列的基因表达水平分析:BTBR小鼠内源性逆转录病毒基因ERV的拷贝数高于正常(B6)小鼠,其中一部分基因在BTBR小鼠中被激活。 自闭症(自闭症谱系障碍)是一种神经发育障碍,尽管患者数量迅速增加,但在很大程度上仍未得到探索。被诊断患有自闭症的人持续增加的原因包括诊断标准的变化和年长父亲的日益普遍。 自闭症与遗传因素密切相关,可能由 DNA 结构异常引起,例如拷贝数变异。动物模型,尤其是小鼠,经常用于研究以阐明自闭症的病理学。在这些模型中,BTBR/J 是一种常用的自闭症自然发作的小鼠模型。研究报告了 BTBR/J 小鼠的各种异常,包括胼胝体(连接大脑的左右半球)受损和过度的免疫系统信号传导。然而,目前还不完全理解为什么这个特定的谱系会表现出类似自闭症的行为异常。 本研究的目的是通过对 BTBR/J 及其亚种 BTBR/R 进行比较分析,阐明这些自闭症样行为异常的发病机制。 图 3.a。年度股东大会。B. 卵黄囊:对于 BTBR/R 自闭症模型小鼠,表达增加的基因以粉红色表示,表达减少的基因以浅蓝色表示。c-f。每个簇中基因表达水平的比较。在 BTBR/R 小鼠中,指示内源性逆转录病毒 (ERV) 激活的各种基因(包括应激反应基因)的表达发生了变化。 首先,研究人员对 BTBR/J 和 BTBR/R 小鼠进行了 MRI 扫描,以研究大脑各区域的结构差异。结果显示,BTBR/J 和 BTBR/R 小鼠在包括杏仁核在内的 33 个区域存在差异。发现的一个特别显着的差异是,即使 BTBR/J 的胼胝体受损,BTBR/R 的胼胝体是正常的(图 1)。 接下来,研究小组使用阵列 CGH 方法将 BTBR/R 的拷贝数变异与正常小鼠模型 (B6) 的拷贝数变异进行比较。他们发现,与 B6 小鼠相比,BTBR/R 小鼠的内源性逆转录病毒 (ERV) 水平显着升高(图 2 a-c)。此外,qRT-PCR 测试显示这些逆转录病毒在 BTBR/R 小鼠中被激活(如图 2d 所示)。另一方面,在 B6 小鼠中,LINE ERV(属于同一重复序列)的表达没有变化,表明这种逆转录病毒激活对 BTBR 具有特异性(图 2e)。 随后,研究人员对胚胎 BTBR 小鼠的组织(在 AGM 和卵黄囊上)进行了单细胞 RNA 分析。结果提供了 BTBR 小鼠中 ERV 激活的证据,因为在 ERV 下游的一组基因中观察到表达变化(图 3)。 图 4.a:旷场实验 b。明暗盒实验 ce。小鼠幼崽与母亲分离时发出的超声波发声。F。成年小鼠的超声波发声(在异性小鼠存在的情况下)。G。自我修饰行为。H。大理石掩埋试验。我。三腔社交互动测试。j. 巴恩斯迷宫空间学习测试。BTBR/R 和 BTBR/J 小鼠共享关键的类似自闭症的行为异常,在实验 c 到 i 的结果中得到证明。然而,焦虑行为 (a, b) 和空间学习 (j) 存在差异。BTBR/R 小鼠没有表现出空间学习困难。因此,BTBR/R 是比现有 BTBR/J 模型更适合自闭症的模型,因为它在不损害空间学习能力的情况下表现出类似自闭症的行为。 最后,研究人员全面调查了 BTBR/J 和 BTBR/R 在行为层面上的差异。BTBR/R 小鼠比 BTBR/J 更不焦虑,并且在超声发声方面表现出质的变化,这是一种评估小鼠交流能力的方法(图 4a-f)。BTBR/R 小鼠也表现出更多的自我梳理行为,并在大理石掩埋测试中掩埋了更多的大理石(图 4g、h)。这两项测试旨在检测自闭症患者的重复行为异常。 从结果中可以明显看出,BTBR/R 比 BTBR/J 表现出更多的重复行为(即,它更有症状)。测量一只小鼠与另一只小鼠的接近程度的 3 室社交互动测试也揭示了 BTBR/R 小鼠比 BTBR/J 小鼠更明显的社交缺陷(图 4i)。此外,使用 Barnes 迷宫进行空间学习测试,其中 BTBR/J 小鼠与 B6(正常小鼠)相比表现出学习能力下降。另一方面,BTBR/R 小鼠表现出与 B6 相似的能力(图 4j)。 总体而言,该研究表明,逆转录病毒激活导致 BTBR 小鼠的拷贝数变异增加,从而导致 BTBR/J 和 BTBR/R 小鼠的行为和大脑结构出现差异(图 5)。 图 5. 在 BTBR 自闭症模型小鼠(BTBR/J 和 BTBR/R 变体)中,逆转录病毒激活使拷贝数容易发生变异。换句话说,它们的进化速度可以说比普通老鼠要快。对此的支持证据是,尽管 BTBR/J 和 BTBR/R 小鼠具有共同的血统,但仅仅 30 年在不同环境中的饲养导致这两个物种之间不仅存在行为差异,而且大脑结构也存在显着差异(即 BTBR/R 小鼠具有功能正常的胼胝体,而 BTBR/J 小鼠则没有)。 BTBR/J 小鼠被研究人员广泛用作自闭症小鼠模型。然而,这项研究的结果突出了 BTBR/R小鼠其他谱系的有用性,因为它们表现出类似自闭症的行为,而不会损害空间学习能力。结果还表明,有可能开发出抑制 ERV 激活的自闭症新疗法。此外,有必要根据其发病机制对自闭症亚型进行分类,这是开辟自闭症治疗新途径的重要第一步。 |
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