在æºå¸¦BRCA1å’ŒBRCA2çªå˜çš„乳腺癌肿瘤患者ä¸ï¼Œå¤šèšï¼ˆADP-æ ¸ç³–ï¼‰èšåˆé…¶ (PARP) 抑制剂已æˆä¸ºå¿…ä¸å¯å°‘的治疗è¯ç‰©ã€‚还需è¦åšäº›ä»€ä¹ˆæ‰èƒ½ä»Žè¿™äº›é¶å‘è¯ç‰©ä¸èŽ·å¾—更多好处?这个问题在 2022 年迈阿密乳腺癌会议上得到解决,该会议由 PER 赞助,由纽约纪念斯隆凯特ç³ç™Œç—‡ä¸å¿ƒä¹³è…ºåŒ»å¦æœåŠ¡è´Ÿè´£äººMark E. Robson 医å¦åšå£«è§£å†³ã€‚
“虽然奥拉帕尼没有总体生å˜ä¼˜åŠ¿ï¼Œä½†åœ¨ä»¥å‰æ²¡æœ‰æŽ¥å—过转移性疾病治疗的女性身上确实出现了益处。†— Mark E. Robson,医å¦åšå£«
BRCA1å’ŒBRCA2çªå˜çš„肿瘤对 PARP 抑制剂和铂类è¯ç‰©æ•æ„Ÿï¼Œå› ä¸ºå®ƒä»¬ç¼ºä¹ DNA æŸä¼¤çš„åŒæºé‡ç»„ä¿®å¤ã€‚Robson åšå£«è¯´ï¼ŒPARP 抑制剂的有效性è¯æ˜Žäº†é¶å‘ DNA ä¿®å¤é€”径是一ç§æœ‰æ•ˆçš„治疗ç–略。
OlympiAD 试验åˆæ¥è¯æ˜Žäº†å®ƒä»¬å¯¹ä¹³è…ºç™Œçš„益处。2在生殖系BRCAçªå˜çš„ HER2 阴性转移性乳腺癌患者ä¸ï¼Œä¸ŽåŒ–疗相比,使用奥拉帕尼å•è¯æ²»ç–—å¯ä½¿ç–¾ç—…进展风险é™ä½Ž 42%(7.0 个月 vs 4.2 个月)。éšåŽï¼Œåœ¨ EMBRACA 试验ä¸ï¼Œä»–拉唑帕尼将疾病进展的风险é™ä½Žäº† 46%(8.6 个月 vs 5.6 个月)。3然而,这两项试验å‡æœªæ˜¾ç¤º PARP 抑制剂在转移性疾病ä¸çš„总体生å˜ä¼˜åŠ¿ã€‚
Robson åšå£«è¯´ï¼šâ€œè¿™äº›ç»“æžœä»¤äººå…´å¥‹ï¼Œå› ä¸ºä¸Žè¿™äº›è¯ç‰©ä¸€èµ·ä»Žå®žéªŒå®¤åˆ°åºŠè¾¹æ˜¯ä¸€é¡¹çœŸæ£çš„转化æˆå°±ã€‚†“然而,没有人会对 3 ä¸ªæœˆçš„æ— è¿›å±•ç”Ÿå˜æœŸæ”¹å–„而转移性环境ä¸çš„总生å˜æœŸæ²¡æœ‰æ”¹å–„感到特别兴奋。那么,问题就å˜æˆäº†ï¼Œæˆ‘ä»¬æ€Žæ ·æ‰èƒ½è®©å®ƒå˜å¾—更好呢?改善结果的潜在ç–略是什么?â€
转移性环境ä¸çš„维护
“ 在转移性环境ä¸é¦–先想到的事情之一是进行诱导/ç»´æŒæ–¹æ³•çš„想法,这是对我们在åµå·¢ç™Œé¢†åŸŸå·²ç»è§‚察到的情况的‘é‡å¤â€™ï¼Œâ€Robson åšå£«è§£é‡Šè¯´ã€‚
在 SOLO-1 试验ä¸ï¼Œåœ¨æ–°è¯Šæ–的晚期åµå·¢ç™Œæ‚£è€…ä¸ï¼Œè¯±å¯¼åŒ–ç–—åŽä½¿ç”¨å¥¥æ‹‰å¸•å°¼ç»´æŒæ²»ç–—å¯å°†ç–¾ç—…进展或æ»äº¡çš„风险é™ä½Ž 70% ( P < .001),4 “改善程度大ä¸ç›¸åŒâ€ “与在转移环境ä¸çœ‹åˆ°çš„情况相比,â€ä»–说。“问题是这是å¦å¯èƒ½å¯¹è½¬ç§»æ€§ä¹³è…ºç™Œæ‚£è€…有效。â€
BROCADE 3 试验暗示了维æŒæ€§ PARP 抑制确实å¯èƒ½å¯¹ä¹³è…ºç™Œèµ·ä½œç”¨ã€‚5患有晚期BRCAçªå˜çš„乳腺癌患者被éšæœºåˆ†é…接å—维利帕尼è”åˆåŒ–疗,与å•ç‹¬åŒ–疗相比,维利帕尼或安慰剂继ç»ä½œä¸ºç»´æŒæ²»ç–—。他解释说,Veliparib ä¸æ˜¯ä¸€ç§æœ‰æ•ˆçš„ PARP 抑制剂,但它是唯一å¯ä»¥ä¸Žå¸¸è§„化疗(å¡é“‚åŠ ç´«æ‰é†‡ï¼‰è”åˆä½¿ç”¨çš„抑制剂。
veliparib 组的ä¸ä½æ— 进展生å˜æœŸæ高了 2 个月,一项里程碑å¼çš„分æžæ˜¾ç¤ºï¼Œåœ¨ 24 个月和 36 ä¸ªæœˆæ—¶ï¼Œæ— è¿›å±•ç”Ÿå˜æœŸå¤§çº¦ç¿»äº†ä¸€ç•ªã€‚Kaplan-Meier 曲线在化疗åœæ¢æ—¶å¼€å§‹åˆ†ç¦»ï¼Œæ‚£è€…继ç»æœç”¨ veliparib 或安慰剂。
“这表明,至少在æŸäº›æƒ…况下,诱导/ç»´æŒæ–¹æ³•å¯èƒ½æ˜¯å°†é“‚类治疗的益处与转移性BRCAçªå˜çŽ¯å¢ƒä¸å£æœ PARP 抑制的益处相结åˆçš„一ç§æ–¹å¼ï¼Œâ€Robson åšå£«å»ºè®®é“ã€‚â€œæˆ‘ä»¬æ— æ³•è¯æ˜Žè¿™æ˜¯å¦æ¯”å•å‰‚ PARP 抑制更好,但这是一个有趣的想法。â€
早期使用 PARP 抑制剂治疗
å¦ä¸€ç§æ–¹æ³•å¯èƒ½æ˜¯åœ¨æ²»ç–—早期使用 PARP 抑制剂。这å¯èƒ½é¿å… PARP 抑制剂è€è¯çš„多ç§æœºåˆ¶çš„è´Ÿé¢åŽæžœï¼Œå…¶ä¸å¤§éƒ¨åˆ†æ—¨åœ¨æ¢å¤è‚¿ç˜¤çš„åŒæºä¿®å¤èƒ½åŠ›ã€‚
è¿™ç§æ–¹æ³•çš„好处æ¥è‡ª OlympiAD 试验的事åŽå集分æžï¼Œè¯¥è¯•éªŒæ ¹æ®ä¹‹å‰çš„治疗线检查了总体生å˜çŽ‡ã€‚6虽然奥拉帕尼没有总体生å˜ä¼˜åŠ¿ï¼Œä½†åœ¨ä¹‹å‰æœªæŽ¥å—过转移性疾病治疗的女性ä¸ç¡®å®žå‡ºçŽ°äº†ç›Šå¤„。在这部分患者ä¸ï¼Œå¥¥æ‹‰å¸•å°¼ç»„çš„ä¸ä½æ€»ç”Ÿå˜æœŸä¸º 22.6 个月,å•ç‹¬åŒ–疗组为 14.7 个月(风险比 = 0.51ï¼›P = .02)。 “这是一个éžå¸¸å°çš„计划外å集分æžï¼Œæ²¡æœ‰é’ˆå¯¹å¤šä¸ªå…¶ä»–å› ç´ è¿›è¡Œè°ƒæ•´ï¼Œä½†æ˜¯ï¼Œå°½ç®¡å¦‚æ¤ï¼Œè¿™ç¡®å®žæš—示了å¯èƒ½æ›´æ—©ç»™äºˆ PARP 抑制剂会更好,â€Robson åšå£«å»ºè®®é“。 æ¤å¤–,MD 安德森癌症ä¸å¿ƒçš„ä¸€é¡¹ç ”ç©¶æ£€æŸ¥äº†æ¯æ—¥æ–°è¾…助给予 talazoparib 对 20 åå…ˆå‰æœªæŽ¥å—过浸润性癌症治疗的BRCAçªå˜æ‚£è€…的益处。7超过 50% 的患者的残余癌症负担 (RCB) 评分为 0,60% 的患者的 RCB 评分为 0 到 1。在这ç§æƒ…况下,患者患有三阴性乳腺癌,这是BRCA1ä¸æœ€å¸¸è§çš„亚型-çªå˜æºå¸¦è€…,现在很å¯èƒ½æŽ¥å—æ£€æŸ¥ç‚¹æŠ‘åˆ¶å‰‚ã€‚ç„¶è€Œï¼Œæœ‰ç ”ç©¶ç€çœ¼äºŽåœ¨æ—©æœŸç–¾ç—…ä¸å°†æ£€æŸ¥ç‚¹æŠ‘制剂与 PARP 抑制剂è”åˆä½¿ç”¨ã€‚“这对æŸäº›æ‚£è€…æ¥è¯´å¯èƒ½æ˜¯ä¸€ç§æœ‰è¶£çš„ã€â€˜æ— 化疗’的é™çº§ç–略,â€ä»–评论é“。
作为辅助治疗,他继ç»è¯´ï¼Œâ€œçœŸæ£å¼•èµ·è½°åŠ¨çš„ç ”ç©¶â€æ˜¯ OlympiA 试验,该试验在 1,836 å HER2 阴性胚系BRCAçªå˜çš„早期乳腺癌女性ä¸è¯„估了奥拉帕尼,这些女性被认为是疾病进展的高风险。8患者接å—了å…个周期的常规新辅助或辅助化疗ã€å¿…è¦æ—¶çš„放射治疗和手术;然åŽä»–们被éšæœºåˆ†é…到 1 年的奥拉帕尼或安慰剂组。
奥拉帕尼组的 3 å¹´æ— ä¾µè¢æ€§ç–¾ç—…生å˜çŽ‡ä¸º 85.9%,安慰剂组为 77.1%(HR = 0.58ï¼›P < .001),3 å¹´è¿œå¤„æ— ç—…ç”Ÿå˜çŽ‡ä¸º 87.5% 和分别为 80.4%(HR = 0.57ï¼›P < .001)。与安慰剂相比,奥拉帕尼与更少的æ»äº¡ç›¸å…³â€”—分别为 59 å’Œ 86(HR = 0.68ï¼›P = .02);然而,这ç§å·®å¼‚最åˆå¹¶æœªè¾¾åˆ°æ˜¾ç€æ€§çš„统计阈值。这ç§æƒ…况éšç€ ESMO 虚拟全体会议上æ出的更新分æžè€Œæ”¹å˜ï¼Œå…¶ä¸å¥¥æ‹‰å¸•å°¼è¾…助治疗与 36 个月的总生å˜æœŸæ˜¾ç€æ高 3.8% 相关。
亚组分æžè¡¨æ˜Žï¼Œç»´æŒå¥¥æ‹‰å¸•å°¼â€œå¯¹æ¯ä¸ªäººéƒ½æœ‰ç›Šâ€ï¼ŒRobson åšå£«è¡¥å……è¯´ï¼ŒåŒ…æ‹¬æ‚£æœ‰é›Œæ¿€ç´ å—体阳性或阴性肿瘤的患者以åŠæ—¢å¾€ä½¿ç”¨è¿‡æˆ–未使用过铂的患者。尽管æ¶å¿ƒåœ¨æ²»ç–—早期相当常è§ï¼Œä½†æ²»ç–—通常è€å—性良好。贫血和疲劳也比安慰剂更常è§ã€‚幸è¿çš„是,骨髓增生异常综åˆå¾æˆ–急性髓性白血病(与在转移性环境ä¸æŽ¥å—过大é‡é¢„处ç†çš„患者ä¸åŒï¼‰æˆ–è‚ºç‚Žæ²¡æœ‰å¢žåŠ ã€‚ä»–è¯´ï¼Œè¿™ç§å®‰å…¨æ€§å¯¹â€œå¥åº·ã€æœ‰æ²»ç–—作用的人群â€å¾ˆé‡è¦ã€‚
è¯¥ç ”ç©¶è¿˜æ供了“至少一个æ示â€ï¼Œå³è¿™ç§ç–ç•¥å¯èƒ½ä¼šé™ä½Žæ‚£å¯¹ä¾§ç™Œç—‡ç”šè‡³åµå·¢ç™Œçš„风险,“就åƒæˆ‘ä»¬ç¬¬ä¸€æ¬¡çœ‹åˆ°ä»–èŽ«æ˜”èŠ¬ä½œä¸ºä¹³è…ºç™Œçš„è¾…åŠ©æ²»ç–—ä¸€æ ·ï¼Œâ€ä»–补充é“。 由于 OlympiA,美国食å“å’Œè¯ç‰©ç®¡ç†å±€æœ€è¿‘批准了辅助奥拉帕尼用于手术å‰æˆ–手术åŽæŽ¥å—过化疗的BRCAçªå˜ HER2 阴性高å±æ—©æœŸä¹³è…ºç™Œæ‚£è€…。
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