PARP 抑制剂治疗乳腺癌：下一步是什么？

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在携带BRCA1和BRCA2突变的乳腺癌肿瘤患者中，多聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂已成为必不可少的治疗药物。还需要做些什么才能从这些靶向药物中获得更多好处？这个问题在 2022 年迈阿密乳腺癌会议上得到解决，该会议由 PER 赞助，由纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心乳腺医学服务负责人Mark E. Robson 医学博士解决。

“虽然奥拉帕尼没有总体生存优势，但在以前没有接受过转移性疾病治疗的女性身上确实出现了益处。”

— Mark E. Robson，医学博士

BRCA1和BRCA2突变的肿瘤对 PARP 抑制剂和铂类药物敏感，因为它们缺乏 DNA 损伤的同源重组修复。Robson 博士说，PARP 抑制剂的有效性证明了靶向 DNA 修复途径是一种有效的治疗策略。

OlympiAD 试验初步证明了它们对乳腺癌的益处。2在生殖系BRCA突变的 HER2 阴性转移性乳腺癌患者中，与化疗相比，使用奥拉帕尼单药治疗可使疾病进展风险降低 42%（7.0 个月 vs 4.2 个月）。随后，在 EMBRACA 试验中，他拉唑帕尼将疾病进展的风险降低了 46%（8.6 个月 vs 5.6 个月）。3然而，这两项试验均未显示 PARP 抑制剂在转移性疾病中的总体生存优势。

Robson 博士说：“这些结果令人兴奋，因为与这些药物一起从实验室到床边是一项真正的转化成就。” “然而，没有人会对 3 个月的无进展生存期改善而转移性环境中的总生存期没有改善感到特别兴奋。那么，问题就变成了，我们怎样才能让它变得更好呢？改善结果的潜在策略是什么？”

转移性环境中的维护

“ 在转移性环境中首先想到的事情之一是进行诱导/维持方法的想法，这是对我们在卵巢癌领域已经观察到的情况的‘重复’，”Robson 博士解释说。

在 SOLO-1 试验中，在新诊断的晚期卵巢癌患者中，诱导化疗后使用奥拉帕尼维持治疗可将疾病进展或死亡的风险降低 70% ( P < .001)，4 “改善程度大不相同” “与在转移环境中看到的情况相比，”他说。“问题是这是否可能对转移性乳腺癌患者有效。”

BROCADE 3 试验暗示了维持性 PARP 抑制确实可能对乳腺癌起作用。5患有晚期BRCA突变的乳腺癌患者被随机分配接受维利帕尼联合化疗，与单独化疗相比，维利帕尼或安慰剂继续作为维持治疗。他解释说，Veliparib 不是一种有效的 PARP 抑制剂，但它是唯一可以与常规化疗（卡铂加紫杉醇）联合使用的抑制剂。

veliparib 组的中位无进展生存期提高了 2 个月，一项里程碑式的分析显示，在 24 个月和 36 个月时，无进展生存期大约翻了一番。Kaplan-Meier 曲线在化疗停止时开始分离，患者继续服用 veliparib 或安慰剂。

“这表明，至少在某些情况下，诱导/维持方法可能是将铂类治疗的益处与转移性BRCA突变环境中口服 PARP 抑制的益处相结合的一种方式，”Robson 博士建议道。“我们无法证明这是否比单剂 PARP 抑制更好，但这是一个有趣的想法。”

早期使用 PARP 抑制剂治疗

另一种方法可能是在治疗早期使用 PARP 抑制剂。这可能避免 PARP 抑制剂耐药的多种机制的负面后果，其中大部分旨在恢复肿瘤的同源修复能力。

这种方法的好处来自 OlympiAD 试验的事后子集分析，该试验根据之前的治疗线检查了总体生存率。6虽然奥拉帕尼没有总体生存优势，但在之前未接受过转移性疾病治疗的女性中确实出现了益处。在这部分患者中，奥拉帕尼组的中位总生存期为 22.6 个月，单独化疗组为 14.7 个月（风险比 = 0.51；P = .02）。

“这是一个非常小的计划外子集分析，没有针对多个其他因素进行调整，但是，尽管如此，这确实暗示了可能更早给予 PARP 抑制剂会更好，”Robson 博士建议道。

此外，MD 安德森癌症中心的一项研究检查了每日新辅助给予 talazoparib 对 20 名先前未接受过浸润性癌症治疗的BRCA突变患者的益处。7超过 50% 的患者的残余癌症负担 (RCB) 评分为 0，60% 的患者的 RCB 评分为 0 到 1。在这种情况下，患者患有三阴性乳腺癌，这是BRCA1中最常见的亚型-突变携带者，现在很可能接受检查点抑制剂。然而，有研究着眼于在早期疾病中将检查点抑制剂与 PARP 抑制剂联合使用。“这对某些患者来说可能是一种有趣的、‘无化疗’的降级策略，”他评论道。

作为辅助治疗，他继续说，“真正引起轰动的研究”是 OlympiA 试验，该试验在 1,836 名 HER2 阴性胚系BRCA突变的早期乳腺癌女性中评估了奥拉帕尼，这些女性被认为是疾病进展的高风险。8患者接受了六个周期的常规新辅助或辅助化疗、必要时的放射治疗和手术；然后他们被随机分配到 1 年的奥拉帕尼或安慰剂组。

奥拉帕尼组的 3 年无侵袭性疾病生存率为 85.9%，安慰剂组为 77.1%（HR = 0.58；P < .001），3 年远处无病生存率为 87.5% 和分别为 80.4%（HR = 0.57；P < .001）。与安慰剂相比，奥拉帕尼与更少的死亡相关——分别为 59 和 86（HR = 0.68；P = .02）；然而，这种差异最初并未达到显着性的统计阈值。这种情况随着 ESMO 虚拟全体会议上提出的更新分析而改变，其中奥拉帕尼辅助治疗与 36 个月的总生存期显着提高 3.8% 相关。

亚组分析表明，维持奥拉帕尼“对每个人都有益”，Robson 博士补充说，包括患有雌激素受体阳性或阴性肿瘤的患者以及既往使用过或未使用过铂的患者。尽管恶心在治疗早期相当常见，但治疗通常耐受性良好。贫血和疲劳也比安慰剂更常见。幸运的是，骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病（与在转移性环境中接受过大量预处理的患者不同）或肺炎没有增加。他说，这种安全性对“健康、有治疗作用的人群”很重要。

该研究还提供了“至少一个提示”，即这种策略可能会降低患对侧癌症甚至卵巢癌的风险，“就像我们第一次看到他莫昔芬作为乳腺癌的辅助治疗一样，”他补充道。

由于 OlympiA，美国食品和药物管理局最近批准了辅助奥拉帕尼用于手术前或手术后接受过化疗的BRCA突变 HER2 阴性高危早期乳腺癌患者。

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