子宫内膜癌：表观扩散系数图的纹理分析及其与组织病理...

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子宫内膜癌：表观扩散系数图的纹理分析及其与组织病理学发现和预后的相关性目的

确定表观扩散系数 (ADC) 图的纹理分析 (TA) 用于预测子宫内膜癌 (EMC) 患者的组织学分级 (HG) 和无复发生存期 (RFS) 的可行性。

材料和方法

通过使用 1.5-T MRI 系统和b 值为 0 和 1000 sec/mm 2的弥散加权成像 (DWI) 对 121 名 EMC 患者进行了检查。对 ADC 地图感兴趣的软件用于提取 45 个纹理特征，包括高阶纹理特征。进行接收器操作特征分析以比较随机森林 (RF) 模型的诊断性能和 HG 和复发的 ADC 值。

结果

RF 模型预测高级 EMC 的曲线下面积 (AUC) 明显大于 ADC 值（0.967 对 0.898； P = .0336）。RF 模型预测复发的 AUC 大于 ADC 值（0.890 对 0.875； P = .7248），尽管差异不显着。高级 EMC 的平均 RFS 明显短于低级 EMC（P = .0002；危险比，4.9），ADC 值小于或等于 0.802 × 10 -3 mm 2/sec 大于 0.802 × 10 -3 mm 2 /sec 的 ADC 值（P < .0001；风险比，32.9）。RF 模型显示，存在复发的平均 RFS 明显短于不存在的情况（P < .0001；风险比，94.7）。

结论

ADC 图的 TA 在预测 HG 方面比 ADC 值具有显着更高的诊断性能，并且是比 HG 和 ADC 值预测 EMC 患者 RFS 更有用的指标。

关键词：比较研究，生殖器/生殖，MR-扩散加权成像，MR-成像，原发性肿瘤，病理学，骨盆，组织表征，子宫

© 北美放射学会，2019

概括

表观扩散系数 (ADC) 图的纹理分析在预测子宫内膜癌 (EMC) 的组织学分级 (HG) 方面具有显着更高的诊断性能，并且在预测术后无复发生存率方面比 HG 和 ADC 更有用的指标EMC 患者的手术。

关键点

• ■ 表观扩散系数 (ADC) 图的全肿瘤高阶纹理分析被评估为预测 EMC 患者手术后子宫内膜癌 (EMC) 的组织学分级和无复发生存 (RFS) 的一种无创方法。
• ■ 随机森林 (RF) 模型预测高级 EMC 的曲线下面积显着大于 ADC 值 ( P = .0336)，RF 模型预测复发的曲线下面积大于对于 ADC 值 ( P = .7248)，尽管差异不显着。
• ■ 高等级 EMC 的平均 RFS 明显短于低等级 EMC ( P = .0002；危险比，4.9)，ADC 值小于或等于 0.802 × 10 -3 mm 2 /sec的平均 RFS 比 ADC 短值大于 0.802 × 10 -3 mm 2 /sec（P < .0001；风险比，32.9），预测复发的 RF 模型显示，存在复发的平均 RFS 明显短于不存在的 RFS（P< .0001; 风险比，94.7）。
  
  
  

介绍

在全球范围内，子宫内膜癌 (EMC) 是最常见的妇科恶性肿瘤之一。国际妇产科联合会分期、组织学亚型和分级、淋巴血管间隙侵犯、有无淋巴结转移是重要的预后 EMC 指标。具体而言，EMC 的组织学分级 (HG) 是术后淋巴结转移和无复发生存期 (RFS) 的最强预后因素。因此，EMC患者最佳治疗方案的选择和规划以及术后RFS的预测取决于术前对EMC HG的准确评估。

然而，这些预后因素的准确术前评估通常很困难，尽管 MRI 用于评估 EMC 的侵袭性，包括肌层浸润以及淋巴结和远处转移。此外，在不进行侵入性子宫内膜活检或刮宫术的情况下准确评估 EMC 的 HG 仍然具有挑战性，尽管 EMC 的 HG 与其他预后因素相关并为选择适当的治疗提供了必要的信息。以前的研究报告了表观扩散系数 (ADC) 用于预测 EMC 的 HG 的潜在用途；然而，据报道，由于 ADC 值的大量重叠，基于 ADC 区分 EMC 的 HG 是困难的。

最近，纹理分析 (TA) 已与各种横截面成像模式一起使用，TA 的临床可行性已被证明可用于肿瘤检测、肿瘤表征、HG 评估和预测不同癌症的预后 。已知用肿瘤的 TA 获得的纹理特征反映了肿瘤内的异质性，具有较高异质性的肿瘤已被证明在胶质瘤、肾癌、肺癌、直肠癌和乳腺癌中具有更高的侵袭性和更差的预后。此外，最近的研究表明，与二维分析相比，全肿瘤分析更能代表肿瘤异质性并提供更好的预后信息，并且高阶 TA 在检测肿瘤方面比一阶直方图分析更有用异质性。然而，据我们所知，没有报告评估 ADC 图的全肿瘤高阶 TA 以评估 EMC 患者手术后 EMC 的 HG 和 RFS。

因此，我们旨在评估 ADC 图的全肿瘤高阶 TA 作为预测 EMC 的 HG 和复发的无创方法，并将 ADC 图的 TA 与预测患者术后 RFS 的 HG 和 ADC 值进行比较与 EMC。

材料和方法
研究人群

我们的机构审查委员会批准了这项回顾性研究，并放弃了书面知情同意的要求。患者选择和排除标准的流程图如图 1所示。在 2010 年 9 月至 2017 年 5 月期间，共有 129 名在我们机构接受过术前 1.5-T MRI （包括弥散加权成像 (DWI)）的 EMC 患者符合本研究的条件。排除标准如下：（a）最大肿瘤直径小于 1 cm 或 MRI 未显示肿瘤（n = 5）；( b)在最终病理评估时诊断出除 EMC 以外的恶性肿瘤，例如子宫颈癌（n = 3）。因此，最终的研究人群包括 121 名患者（平均年龄，59.8 岁 ± 11.9 [标准差]；范围，30-85 岁），在最终的术后病理中具有组织学证实的 EMC。在我们之前的工作中，121 名患者中有 25 名使用完全不同的技术（扩散张量成像）进行了研究。

图 1：流程图显示了研究人群和排除标准的选择。

成像技术

DWI 使用 1.5-T MRI 系统 (Signa HDxt; GE Healthcare, Waukesha, Wis) 进行，该系统配备最大强度为 33 mT/m 的主动屏蔽梯度。所有测量均使用八通道相控阵体线圈。

通过使用具有以下参数的基于自旋回波的单次回波平面成像序列在轴向平面中获得 DWI 数据：重复时间毫秒/回波时间毫秒，4500/78.2；视野，340 × 340 毫米；矩阵，128×128；截面厚度，6 毫米，相交间隙 1.2 毫米；b值，0 和 1000 秒/毫米2；三个正交方向的运动探测梯度；和获得的信号数量，四个。DWI 选择平行成像，平行成像因子为 2。DWI 序列的采集时间为 1 分 17 秒。

我们机构 EMC 患者的标准 MRI 方案包括轴向 DWI、轴向三维 T2 加权成像（2000/121.55；视野，340 × 340 mm；矩阵，256 × 224；切片厚度，2.4 mm；和获得的信号数量，两个）、矢状 T1 加权成像（140/4.2；翻转角，90°）、矢状 T2 加权（3500/87.384）和轴向三维 T1 加权双回波（7.048/2.1和 4.5 毫秒；翻转角，12°）。在静脉推注 0.1 mmol/kg 钆布醇（Gadovist；Bayer Yakuhin，大阪，日本）后，我们还进行了矢状三相动态对比材料增强成像（3.72/1.768；翻转角，12°），

图像处理

通过计算信号强度 (SI) 对b值的对数衰减曲线的斜率，从b值为 0 和 1000 sec/mm 2的各向同性 DWI 计算每个体素的 ADC (× 10 -3 mm 2 /sec)根据方程 S = S 0⋅exp (−b ⋅ ADC)。最后，通过逐个像素使用相应的 ADC 值生成 ADC 图。所有图像处理均由内置于 MRI 单元（Signa HDxt；GE Healthcare）中的标准软件执行。除了 MRI 单元内置的标准软件外，没有对图像后处理进行其他特定的噪声校正。

图像分析

如图 2所示，EMC 的异质性通过使用 LIFEx 免费软件（4.00 版；Inserm，Orsay，France；）对 TA进行了定量评估）。我们无法说明用于数据分析的 LIFEx 软件代码的数据可用性，因为该软件是打包软件，用户无法识别软件代码。使用 DWI、T2 加权成像和动态对比度增强成像作为参考，在 ADC 图的所有部分可见肿瘤周围绘制感兴趣区域 (ROI)，以确保完整的肿瘤覆盖。两名观察者（IY 和 NM，分别具有 26 年和 22 年的 MRI 阅读经验）知道 EMC 的诊断，但对患者的组织病理学结果和临床结果视而不见，在共识中手动绘制每个肿瘤上的 ROI。肿瘤轮廓定义为 ADC 图上的低 SI 区域，DWI 上的高 SI 区域，T2 加权成像中低 SI 子宫肌层中的中间 SI 区域，以及高 SI 中的低 SI 区域动态对比增强成像中的子宫肌层。绘制 ROI 是为了避开肿瘤的外围边界，这样肿瘤的纹理就不会受到体积平均的影响。我们无法指定在插值 ROI 中包含插值 ROI 掩模体素所需的最小部分体积分数，因为这在 LIFEx 软件中不适用。分割肿瘤后，。

图 2：流程示意图显示了用于使用 LIFEx 软件（4.00 版；Inserm，Orsay，France）进行分析的图像处理步骤序列。ROI = 感兴趣区域。（数据来自参考文献。）

我们在研究中仅将 ADC 用于 TA，因为 ADC 是一种功能性成像技术，它不仅仅反映信号变化（T2 加权成像和动态对比度增强成像）；因此，与形态学 T2 加权成像和动态对比增强成像相比，ADC 提供了更多功能性图像。这一发现可能类似于 PET/CT 的 TA 中的情况，其中功能性 PET 图像通常用于 TA 而不是形态 CT 图像。

对每个感兴趣体积计算的 45 个特征如下： 4 个统计指标（灰度的平均值、最小值、最大值和标准差）；五个一阶直方图特征（偏度、峰度、entropy_log10、entropy_log2 和能量）；来自灰度共生矩阵、邻域灰度差异矩阵、灰度游程矩阵、灰度区域长度矩阵的32个高阶特征；和四个形状指标（球形度、密实度、volume_mL 和volume_voxels）。LIFEx 软件的技术附录。通过使用 LIFEx 软件，在二维和三维模型上计算 TA 参数，并根据纹理特征在更多方向上计算它们。我们使用以下特定设置进行特征计算：（a）空间重采样，间距为 2.0 × 2.0 × 2.0 mm；(b)使用 64 作为灰度级数的强度离散化；( c) 使用感兴趣体积中绝对最小值和最大值之间的 64 个灰度级重新调整强度 (图 2 ) 。按照 LIFEx 软件的推荐设置，从 6 毫米厚和 1.2 毫米间隔的二维图像对 2.0 × 2.0 × 2.0 毫米体素进行空间重采样。

我们在为每个感兴趣体积计算的 45 个特征的形状指数中将肿瘤大小或肿瘤体积评估为 volume_mL 和 volume_voxels，并将它们与其他纹理特征进行比较。我们没有对 EMC 分期 MRI 中报告的标准 MRI 特征进行评估，包括肌层浸润深度，因为我们研究的目的是评估 ADC 图的 TA，以评估 EMC 的 HG 和预测手术后的 RFS .

我们为 TA 使用了 LIFEx 软件，并提供了许多（但不是全部）推荐的 Image Biomarker Standardization Initiative 指标，这些指标将允许标准化并确保可重复性。此外，我们在所有 ADC 图上逐节获取 ROI，在整个肿瘤分析中可以看到肿瘤。ROI 是在轴向 ADC 图上绘制的，因为在本研究中没有获得能够更好地描绘子宫内膜的矢状 DWI。

此外，在ADC图上的子宫壁层上绘制大小与子宫壁层厚度大致相等的ROI，并为每个子宫壁层计算三个或四个ROI的平均值，以与EMC进行比较。

组织学准备和检查

所有患者均接受手术治疗，每个手术标本均在术后进行组织病理学检查。将组织石蜡包埋并在切片机上切成 3 µm 厚的切片，然后用苏木精-伊红染色剂对切片进行染色。染色后，一位对 MRI 结果不知情的病理学家（DK，具有 19 年的组织病理学经验）评估所有标本以评估子宫壁的层数并确定肿瘤侵袭的深度。病理学家根据国际妇产科联合会分级系统标准按肿瘤组织学亚型和 HG 对 EMCs 进行分类，如下：子宫内膜样腺癌 (EMAC) 1 级（高分化）、EMAC 2 级（中分化）、EMAC 3 级（低分化）或非子宫内膜样亚型的 EMC。此外，我们将 1 级 EMAC 和 2 级 EMAC 合并为“低级别肿瘤”，将 3 级 EMAC 和非子宫内膜样 EMC 合并为“高级肿瘤”。因此，我们使用这些手术标本的组织病理学结果作为所有患者的参考标准。

统计分析

我们使用随机森林 (RF) 方法建立了一个诊断模型，用于评估高级别 EMC 和预测手术后的复发。该方法涉及多个分类和回归树的组合，它们是独立的诊断算法。为了为每个结果建立最准确的诊断模型，我们使用了 XLSTAT 软件（2018.7 版；Addinsoft，New York，NY；）。XLSTAT 软件是用于机器学习的商用软件。它通过改变 RF 模型中的 45 个参数并尝试不同的特征集来生成和评估 500 个模型，从而选择性能最佳的模型作为最终模型，其中包括 21 个高级 EMC 特征和 11 个递归特征。我们无法指明所用代码修订版的唯一标识符，因为该软件是商业可用的软件包软件，用户无法识别用于建模和/或数据分析的计算机代码。RF 将样本分为自举样本和袋外样本，然后将袋外样本中的误差用作内部交叉验证。通过使用袋外误差估计的内部交叉验证，我们计算了最终模型的接收器操作特征分析、灵敏度、特异性和准确性的曲线下面积 (AUC)。我们还将特征重要性计算为当该特征的值被置换时错误分类率与保持不变时的错误分类率相比增加的百分比。对于模型构建，我们删除了对每个结果的诊断没有贡献或与其他特征高度相关的变量。

从 ADC 图计算子宫壁层和 EMC 的 ADC 值的平均值 ± 标准偏差。通过 Dunnett 检验分析子宫壁层和 EMC 之间 ADC 值的差异。ADC 值与 EMC 的 HG 之间的相关性通过 Spearman 等级相关系数进行评估。

受试者工作特征曲线分析用于评估 RF 模型和 ADC 值在预测高级别 EMC 和预测手术后复发方面的有用性。在接受者操作特征曲线分析中，RF 模型和 ADC 值的最佳阈值被确定为使平均灵敏度和特异性最大化的值。因此，我们进行了受试者工作特征曲线分析并计算了测试阳性截止值或指数测试结果类别的 AUC。

我们将 ADC 值与放射组学参数的 RF 模型进行了比较，这意味着测试一个参数 (ADC) 与多个参数（放射组学）；因此，随着模型中变量的增加，AUC 的增加是不可避免的。但是，我们的目的是通过与标准基准参数 ADC 相比，使用 RF 方法寻求性能最佳的模型。

Kaplan-Meier 分析用于估计肿瘤分级、ADC 值和 RF 模型的存活率。复发定义为研究人群术后局部、区域淋巴结和远处复发；这些复发是由观察期间的后续成像中的肿瘤生长确定的，并在必要时通过活检证实。对于复发的患者，事件时间计算为手术日期与复发日期之间的时间，稳定的患者在最后可用的随访日期进行审查。我们使用对数秩检验分析了与 RFS 相关的患者相关变量，并计算了平均生存时间和 95% 置信区间。我们还对参数使用了多变量 Cox 比例风险回归分析，并计算了风险比估计值和 95% 置信区间。

为了证明样本量的合理性，我们使用 EZR 对 R 指挥官软件（1.37 版；日本埼玉县自治医科大学埼玉医学中心）和 G*Power 软件（3.1 版）进行了统计功效分析和效应量计算.9.4）。各自的统计功效和效应大小如下：正常子宫壁和肿瘤的 ADC，1.000 和 1.841；1-3 级肿瘤的 ADC，1.000 和 0.747；RF 用于 1-3 级肿瘤，1.000 和 0.896；低级别和高级别肿瘤的 ADC，1.000 和 1.514；RF 用于低级别和高级别肿瘤，1.000 和 2.647；RF 与 ADC 的肿瘤分级分别为 0.864 和 0.251；RF 与 ADC 的复发率，0.316 和 0.033；RFS 的肿瘤分级，0.930 和 1.001；用于 RFS、1.000 和 1.896 的 ADC；和 RF 用于 RFS，1.000 和 2.404。

XLSTAT（2018.7 版），R 指挥官上的 EZR（1.37 版），R（R 软件包；R 开发核心团队，奥地利维也纳 ），G*Power（3.1 版。 9.4）、SPSS Statistics（版本 25；IBM SPSS Japan，Tokyo，Japan）和 MedCalc（版本 17.9.7；MedCalc Software，Ostend，Belgium）用于分析数据。在所有分析中， P值 < .05 被认为具有统计学意义。

结果
正常子宫壁和 EMC 的 ADC 值

患者年龄和肿瘤特征见表 1。未见肿瘤的 ADC 图能够描绘正常的子宫壁层，包括子宫内膜、交界区和外层肌层。通过使用相应的 T2 加权成像、动态对比增强成像和 DWI 作为参考，在 ADC 图上绘制 ROI，在大肿瘤或老年女性的情况下，仅评估正常出现的层。如图3和图4所示，所有 121 个 EMC（100%）的 ADC 值均低于 ADC 图上的所有正常子宫壁层（所有P < .0001）（表2和图5）；因此，所有 121 个 EMC 在 ADC 图上被明确划分为低信号区域，在 DWI 上被明确划分为高信号区域。这些数据表明，ADC 图和 DWI 可以清楚地区分 EMC 与正常子宫壁。

表 1：患者人口统计数据

图 3a：一名 56 岁女性 IA 期子宫内膜癌（2 级子宫内膜样腺癌）的影像。(a)轴向 T2 加权图像显示肿块病变，中间信号强度（箭头）局限于子宫内膜和完整的低信号交界区（箭头）。 (b)轴向弥散加权图像显示肿块病变（箭头）是高信号的。(c)轴向表观扩散系数 (ADC) 图显示肿块病变（箭头）是低信号的并且具有中间 ADC 值（0.839 × 10 -3毫米2 /秒）。

图 3b：一名 56 岁女性 IA 期子宫内膜癌（2 级子宫内膜样腺癌）的影像。(a)轴向 T2 加权图像显示肿块病变，中间信号强度（箭头）局限于子宫内膜和完整的低信号交界区（箭头）。 (b)轴向弥散加权图像显示肿块病变（箭头）是高信号的。(c)轴向表观扩散系数 (ADC) 图显示肿块病变（箭头）是低信号的并且具有中间 ADC 值（0.839 × 10 -3毫米2 /秒）。

图 3c：一名 56 岁女性 IA 期子宫内膜癌（2 级子宫内膜样腺癌）的影像。(a)轴向 T2 加权图像显示肿块病变，中间信号强度（箭头）局限于子宫内膜和完整的低信号交界区（箭头）。 (b)轴向弥散加权图像显示肿块病变（箭头）是高信号的。(c)轴向表观扩散系数 (ADC) 图显示肿块病变（箭头）是低信号的并且具有中间 ADC 值（0.839 × 10 -3毫米2 /秒）。

图 4a：一名 49 岁女性 II 期子宫内膜癌（3 级子宫内膜样腺癌）的影像。(a)轴向 T2 加权图像显示广泛的肿块病变，具有中等信号强度（箭头），涉及子宫颈。(b)轴向弥散加权图像显示肿块病变（箭头）是高信号的。(c)轴向表观扩散系数(ADC)图显示肿块(箭头)是低信号的并且具有低ADC值(0.697 × 10 -3 mm 2 /sec)。

图 4b：一名患有 II 期子宫内膜癌（3 级子宫内膜样腺癌）的 49 岁女性的影像。(a)轴向 T2 加权图像显示广泛的肿块病变，具有中等信号强度（箭头），涉及子宫颈。(b)轴向弥散加权图像显示肿块病变（箭头）是高信号的。(c)轴向表观扩散系数(ADC)图显示肿块(箭头)是低信号的并且具有低ADC值(0.697 × 10 -3 mm 2 /sec)。

图 4c：一名患有 II 期子宫内膜癌（3 级子宫内膜样腺癌）的 49 岁女性的影像。(a)轴向 T2 加权图像显示广泛的肿块病变，具有中等信号强度（箭头），涉及子宫颈。(b)轴向弥散加权图像显示肿块病变（箭头）是高信号的。(c)轴向表观扩散系数(ADC)图显示肿块(箭头)是低信号的并且具有低ADC值(0.697 × 10 -3 mm 2 /sec)。

表 2：正常子宫壁层和子宫内膜癌的 ADC 值

图 5：正常子宫壁层和子宫内膜癌 (EMC) 中表观扩散系数 (ADC) 值的箱线图。EMC 的 ADC 值显着低于所有正常子宫壁层。* = 显着不同 ( P < .0001)。EM = 子宫内膜，JZ = 交界区，OMM = 外肌层。

TA 特征的射频分析

表 3显示了对 EMC 的 HG 和术后复发的特征重要性的 RF 分析。在分析的 45 个特征中，24 个 EMC 的 HG 变量和 34 个手术后复发的变量在最终模型中被删除，因为它们对诊断没有贡献，或者因为它们与其他特征的相关性如此之大而对诊断产生不利影响误差的偏置项增加。因此，高级别肿瘤的 RF 模型包括 21 个特征，而手术后复发的 RF 模型包括 11 个特征。

表 3：来自表观扩散系数图的高阶纹理分析的随机森林模型，用于评估高级 EMC 和预测 EMC 患者的复发

此外，对于 EMC 的 HG 和术后复发，许多高阶 TA 特征在特征重要性上优于一阶直方图特征（表 3）。两种射频型号共有六个特点；然而，这六个特征的排名以及它们在 RF 分析中的特征重要性在两个模型之间是不同的。随后，我们计算了 RF 模型的 AUC、敏感性、特异性和准确性，并研究了 RF 模型对 EMC 的 HG 和手术后复发的诊断性能，并与 ADC 值进行了比较。

具有 RF 模型和 ADC 值的 EMC 的 HG

组织病理学评估显示，我们系列中的 121 个 EMCs 包括 103 个 EMACs 和 18 个非子宫内膜样 EMCs。103个EMAC中，1级癌66个，2级癌21个，3级癌16个。18 个非子宫内膜样 EMC 包括 7 个浆液性腺癌、5 个癌肉瘤、2 个透明细胞腺癌和 4 个混合或未分化癌。

如表 4和图 6a所示，ADC 值与 EMAC 的 HG 之间存在显着的负相关（r = -0.758；P < .0001）；然而，2 级和 3 级 EMAC 之间没有显着差异（P = .097）。当我们将 1 级和 2 级 EMAC 合并为“低级 EMC”，将 3 级 EMAC 和非子宫内膜样 EMC 合并为“高级 EMC”时，高级 EMC 的 ADC 值（n = 34；28.1%）显着低于低等级 EMC ( n = 87; 71.9%) (0.788 × 10-3 mm 2 /sec ± 0.081 与 0.948 × 10 -3 mm 2 /sec ± 0.126；P = .001）（图 6b）。此外，当我们使用 RF 模型中的袋外预测细节来预测高级别肿瘤时，高级别 EMC 的 RF 估计值显着高于低级别 EMC（0.767 ± 0.330 vs 0.067 ± 0.176；P < .0001)（图 6c）。RF 模型还显示，2 级和 3 级 EMAC 之间也存在显着差异（0.162 ± 0.268 vs 0.821 ± 0.310；P < .0001)（图 6d）。因此，发现 ADC 图的 RF 模型比 ADC 值更有用，可用于 EMC 患者的风险分层。

表 4：子宫内膜癌不同组织学分级和亚型的 ADC 值

图 6a： 1-3 级子宫内膜样腺癌 (EMAC) 和低级别和高级别子宫内膜癌 (EMC) 的表观扩散系数 (ADC) 值和随机森林 (RF) 估计值的箱线图。 (a) 1-3 级 EMAC 的 ADC 值箱线图。ADC 值与 1-3 级 EMAC 之间存在显着的负相关（r = -0.758；P < .0001）；然而，2 级和 3 级 EMAC 之间没有显着差异 ( P = .097)。* = 显着不同 (P < .0001)，NS = 不显着。(b)低级和高级 EMC 的 ADC 值箱线图。高级 EMC 的 ADC 值明显低于低级 EMC（0.788 × 10 -3mm 2 /sec ± 0.081 vs 0.948 × 10 -3 mm 2 /sec ± 0.126）。* = 显着不同 ( P = .001)。（C）低级和高级 EMC 的 RF 估计箱线图。高级 EMC 的 RF 估计值显着高于低级 EMC（0.767 ± 0.330 对 0.067 ± 0.176）。* = 显着不同 ( P < .0001)。(d) 1-3 年级 EMAC 的 RF 估计箱线图。RF 估计值与 1-3 级 EMAC 之间存在显着正相关（r = 0.568；P < .0001）；2 级和 3 级 EMAC 之间也存在显着差异（P< .0001)。* = 显着不同（ 1 级与 2 级的P = .033；1 级 与 3 级的 P < .0001，2 级与 3 级的P < .0001）。

图 6b： 1-3 级子宫内膜样腺癌 (EMAC) 和低级别和高级别子宫内膜癌 (EMC) 的表观扩散系数 (ADC) 值和随机森林 (RF) 估计值的箱线图。 (a) 1-3 级 EMAC 的 ADC 值箱线图。ADC 值与 1-3 级 EMAC 之间存在显着的负相关（r = -0.758；P < .0001）；然而，2 级和 3 级 EMAC 之间没有显着差异 ( P = .097)。* = 显着不同 (P < .0001)，NS = 不显着。(b)低级和高级 EMC 的 ADC 值箱线图。高级 EMC 的 ADC 值明显低于低级 EMC（0.788 × 10 -3mm 2 /sec ± 0.081 vs 0.948 × 10 -3 mm 2 /sec ± 0.126）。* = 显着不同 ( P = .001)。（C）低级和高级 EMC 的 RF 估计箱线图。高级 EMC 的 RF 估计值显着高于低级 EMC（0.767 ± 0.330 对 0.067 ± 0.176）。* = 显着不同 ( P < .0001)。(d) 1-3 年级 EMAC 的 RF 估计箱线图。RF 估计值与 1-3 级 EMAC 之间存在显着正相关（r = 0.568；P < .0001）；2 级和 3 级 EMAC 之间也存在显着差异（P< .0001)。* = 显着不同（ 1 级与 2 级的P = .033；1 级 与 3 级的 P < .0001，2 级与 3 级的P < .0001）。

图 6c： 1-3 级子宫内膜样腺癌 (EMAC) 和低级别和高级别子宫内膜癌 (EMC) 的表观扩散系数 (ADC) 值和随机森林 (RF) 估计值的箱线图。 (a) 1-3 级 EMAC 的 ADC 值箱线图。ADC 值与 1-3 级 EMAC 之间存在显着的负相关（r = -0.758；P < .0001）；然而，2 级和 3 级 EMAC 之间没有显着差异 ( P = .097)。* = 显着不同 (P < .0001)，NS = 不显着。(b)低级和高级 EMC 的 ADC 值箱线图。高级 EMC 的 ADC 值明显低于低级 EMC（0.788 × 10 -3mm 2 /sec ± 0.081 vs 0.948 × 10 -3 mm 2 /sec ± 0.126）。* = 显着不同 ( P = .001)。（C）低级和高级 EMC 的 RF 估计箱线图。高级 EMC 的 RF 估计值显着高于低级 EMC（0.767 ± 0.330 对 0.067 ± 0.176）。* = 显着不同 ( P < .0001)。(d) 1-3 年级 EMAC 的 RF 估计箱线图。RF 估计值与 1-3 级 EMAC 之间存在显着正相关（r = 0.568；P < .0001）；2 级和 3 级 EMAC 之间也存在显着差异（P< .0001)。* = 显着不同（ 1 级与 2 级的P = .033；1 级 与 3 级的 P < .0001，2 级与 3 级的P < .0001）。

图 6d： 1-3 级子宫内膜样腺癌 (EMAC) 和低级别和高级别子宫内膜癌 (EMC) 的表观扩散系数 (ADC) 值和随机森林 (RF) 估计值的箱线图。 (a) 1-3 级 EMAC 的 ADC 值箱线图。ADC 值与 1-3 级 EMAC 之间存在显着的负相关（r = -0.758；P < .0001）；然而，2 级和 3 级 EMAC 之间没有显着差异 ( P = .097)。* = 显着不同 (P < .0001)，NS = 不显着。(b)低级和高级 EMC 的 ADC 值箱线图。高级 EMC 的 ADC 值明显低于低级 EMC（0.788 × 10 -3mm 2 /sec ± 0.081 vs 0.948 × 10 -3 mm 2 /sec ± 0.126）。* = 显着不同 ( P = .001)。（C）低级和高级 EMC 的 RF 估计箱线图。高级 EMC 的 RF 估计值显着高于低级 EMC（0.767 ± 0.330 对 0.067 ± 0.176）。* = 显着不同 ( P < .0001)。(d) 1-3 年级 EMAC 的 RF 估计箱线图。RF 估计值与 1-3 级 EMAC 之间存在显着正相关（r = 0.568；P < .0001）；2 级和 3 级 EMAC 之间也存在显着差异（P< .0001)。* = 显着不同（ 1 级与 2 级的P = .033；1 级 与 3 级的 P < .0001，2 级与 3 级的P < .0001）。

表 5和图 7a显示了用于预测高级 EMC 的 RF 模型和 ADC 值的诊断性能。ADC 值用于预测高级别 EMC（0.898；P < .0001）的 AUC 显着大于 0.5 的 AUC，截止 ADC 值小于或等于 0.831 × 10 -3 mm 2 /sec。此外，用于预测高级 EMC 的 RF 模型的 AUC 显着大于 ADC 值的 AUC（0.967 对 0.898；P= .0336)。因此，RF 模型显着提高了预测高级别 EMC 的诊断性能，并且与 ADC 值相比，RF 模型似乎对 EMC 患者的风险分层贡献更大。

表 5：随机森林模型和 ADC 值对区分高级别和低级别子宫内膜癌的诊断性能

图 7a：图表显示随机森林 (RF) 模型的受试者工作特征 (ROC) 曲线分析和表观扩散系数 (ADC) 值，用于预测子宫内膜癌 (EMC) 的组织学分级和 EMC 患者术后复发。(a)用于预测高级 EMC 的 ROC 曲线。RF 模型的曲线下面积 (AUC) 显着大于 ADC 值的 AUC (0.967 vs 0.898; P = .0336)。(二)用于预测 EMC 患者术后复发的 ROC 曲线。RF 模型的 AUC 大于 ADC 值的 AUC（0.890 对 0.875； P = .7248），但差异不显着。

图 7b：图表显示随机森林 (RF) 模型的受试者工作特征 (ROC) 曲线分析和表观扩散系数 (ADC) 值，用于预测子宫内膜癌 (EMC) 的组织学分级和 EMC 患者术后复发。(a)用于预测高级 EMC 的 ROC 曲线。RF 模型的曲线下面积 (AUC) 显着大于 ADC 值的 AUC (0.967 vs 0.898; P = .0336)。(二)用于预测 EMC 患者术后复发的 ROC 曲线。RF 模型的 AUC 大于 ADC 值的 AUC（0.890 对 0.875； P = .7248），但差异不显着。

使用 RF 模型和 ADC 值进行手术后的复发

121例EMC患者中，19例（15.7%）观察期间EMC复发，其余102例（84.3%）观察期间EMC未复发。观察期在最终入组 21 个月后结束，范围为 1-101 个月。

表 6和图 7b显示了 RF 模型和 ADC 值在预测 EMC 患者复发方面的诊断性能。用于预测复发的 ADC 值的 AUC (0.875; P < .0001) 显着大于 0.5 的 AUC，截止 ADC 值小于或等于 0.802 × 10 -3 mm 2 /sec。RF 模型预测复发的 AUC 大于 ADC 值的 AUC（0.890 对 0.875；P = .7248），尽管 RF 模型和 ADC 值之间的 AUC 没有显着差异。

表 6：随机森林模型和 ADC 值预测子宫内膜癌患者复发的诊断性能

使用肿瘤等级、ADC 值和 RF 模型进行 Kaplan-Meier 生存分析

用于预测手术后 RFS 的肿瘤分级的 Kaplan-Meier 生存分析（表 7和图 8a）表明，高级别 EMC 的平均 RFS 显着短于低级别 EMC 的平均 RFS（1272 天 ± 168 对 2101天 ± 69；P = .0002），风险比为 4.9。使用 ADC 值预测手术后 RFS 的 Kaplan-Meier 生存分析（表 7和图 8b）表明，ADC 小于或等于 0.802 × 10 -3 mm 2的 EMC 的平均 RFS/sec 明显短于 ADC 大于 0.802 × 10 -3 mm 2 /sec 的 EMC 的平均 RFS（867 天 ± 171 对 2240 天 ± 36；P < .0001），风险比为 32.9。使用 RF 模型预测手术后 RFS 的 Kaplan-Meier 生存分析（表 7 和图 8c）表明，存在复发的平均 RFS 明显短于不存在复发的平均 RFS（624 天 ± 163 天 vs 2265 天） ± 26；P < .0001），风险比为 94.7。

表 7：按肿瘤分级、ADC 值和随机森林模型进行的 Kaplan-Meier 生存分析，用于预测子宫内膜癌患者手术后的 RFS

图 8a：图表显示了通过肿瘤分级、表观扩散系数 (ADC) 值和随机森林 (RF) 模型来预测子宫内膜癌 (EMC) 患者手术后无复发生存 (RFS) 的 Kaplan-Meier 生存分析。(a)用于预测 RFS 的肿瘤分级的 Kaplan-Meier 生存分析。高级 EMC 的平均 RFS 明显短于低级 EMC（1272 天 ± 168 对 2101 天 ± 69；P = .0002），风险比为 4.9。(二)通过 ADC 值进行 Kaplan-Meier 生存分析以预测 RFS。ADC 小于或等于 0.802 × 10 -3 mm 2 /sec 的 EMC 的平均 RFS 明显短于 ADC 大于 0.802 × 10 -3 mm 2 /sec 的 EMC （867 天 ± 171 对 2240 天 ± 36；P < .0001)，风险比为 32.9。 （C）用于预测 RFS 的 RF 模型的 Kaplan-Meier 生存分析。复发的平均 RFS 明显短于不复发的情况（624 天 ± 163 对 2265 天 ± 26；P < .0001），风险比为 94.7。

图 8b：图表显示了按肿瘤等级、表观扩散系数 (ADC) 值和随机森林 (RF) 模型进行的 Kaplan-Meier 生存分析，用于预测子宫内膜癌 (EMC) 患者手术后的无复发生存 (RFS)。(a)用于预测 RFS 的肿瘤分级的 Kaplan-Meier 生存分析。高级 EMC 的平均 RFS 明显短于低级 EMC（1272 天 ± 168 对 2101 天 ± 69；P = .0002），风险比为 4.9。(二)通过 ADC 值进行 Kaplan-Meier 生存分析以预测 RFS。ADC 小于或等于 0.802 × 10 -3 mm 2 /sec 的 EMC 的平均 RFS 明显短于 ADC 大于 0.802 × 10 -3 mm 2 /sec 的 EMC （867 天 ± 171 对 2240 天 ± 36；P < .0001)，风险比为 32.9。 （C）用于预测 RFS 的 RF 模型的 Kaplan-Meier 生存分析。复发的平均 RFS 明显短于不复发的情况（624 天 ± 163 对 2265 天 ± 26；P < .0001），风险比为 94.7。

图 8c：图表显示了按肿瘤分级、表观扩散系数 (ADC) 值和随机森林 (RF) 模型进行的 Kaplan-Meier 生存分析，用于预测子宫内膜癌 (EMC) 患者手术后的无复发生存 (RFS)。(a)用于预测 RFS 的肿瘤分级的 Kaplan-Meier 生存分析。高级 EMC 的平均 RFS 明显短于低级 EMC（1272 天 ± 168 对 2101 天 ± 69；P = .0002），风险比为 4.9。(二)通过 ADC 值进行 Kaplan-Meier 生存分析以预测 RFS。ADC 小于或等于 0.802 × 10 -3 mm 2 /sec 的 EMC 的平均 RFS 明显短于 ADC 大于 0.802 × 10 -3 mm 2 /sec 的 EMC （867 天 ± 171 对 2240 天 ± 36；P < .0001)，风险比为 32.9。 （C）用于预测 RFS 的 RF 模型的 Kaplan-Meier 生存分析。复发的平均 RFS 明显短于不复发的情况（624 天 ± 163 对 2265 天 ± 26；P < .0001），风险比为 94.7。

这些结果表明，对于预测手术后 RFS 和 EMC 患者的风险分层，RF 模型可能是比肿瘤分级和 ADC 值更有用的指标。

讨论

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我们的结果表明，虽然 2 级和 3 级 EMAC 之间的 ADC 值没有显着差异，但 RF 模型显示 1 级、2 级和 3 级 EMAC 之间存在统计学显着差异。因此，RF 模型比 ADC 值更能区分高级和低级 EMC，以及区分 1、2 和 3 级 EMAC。因此，来自 ADC 图的高阶 TA 的 RF 模型似乎是预测 EMC HG 的理想替代方案。以前的研究表明，各种 MRI 的二维一阶直方图分析与高级别肿瘤有关; 然而，没有检查使用 RF 建模的 ADC 图的全肿瘤高阶 TA 用于预测高级 EMC 的有用性，我们在研究中首次证明了这一点。

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我们的结果还表明，高级 EMC 的平均 RFS 明显短于低级 EMC（P = .0002；危险比，4.9），ADC 的 EMC 小于或等于 0.802 × 10 -3 mm 2 /sec 高于 ADC 的 EMC 大于 0.802 × 10 -3 mm 2 /sec（P < .0001；危险比，32.9）。RF 模型还显示，存在复发时的平均 RFS 明显短于不存在时（P< .0001; 风险比，94.7）。因此，RF 模型被发现是比肿瘤分级和 ADC 值更有用的指标，用于预测术后 RFS 和 EMC 患者的风险分层。这是一个重要的发现，它可能对治疗计划和患者咨询产生重大影响。ADC 图中的 RF 模型似乎比肿瘤等级和 ADC 值更准确地反映了 EMC 的侵袭性，这很可能是因为它同时使用了高阶纹理特征和 ADC 值进行分析。最近的研究表明，ADC 值与其他肿瘤中的 Ki-67 增殖指数之间存在相关性。先前的一项研究报告说，ADC 值较低的高危组患者的 RFS 显着缩短；然而，这项研究使用了不同的b 值组和最大横截面肿瘤面积。相比之下，我们使用相同的b值（0 和 1000 sec/mm 2）和 ADC 图的全肿瘤高阶 TA。因此，我们证明了来自 ADC 图的 RF 模型是比肿瘤分级和 ADC 值更有用的指标，用于预测 EMC 患者的 RFS。

我们的研究存在一些局限性。首先，我们的研究队列（n = 121) 相对较小且不足以得出关于 ADC 图的 TA 与 HG 关联的结论；只有 34 例高级别肿瘤（16 例 3 级 EMAC 和 18 例非子宫内膜样 EMC）和 19 例 EMC 复发的患者。然而，我们能够建立一个 RF 模型来预测高级 EMC，其诊断性能在统计上显着高于 ADC 值。我们认为，这些发现需要在一项包括更多 EMC 患者的更大规模研究中得到进一步证实。其次，ROI 是由两位观察者一致绘制的，而不是独立绘制的；因此，本研究没有分析观察者间的一致性。读者变异性应通过详细研究评估，以评估 ROI 放置中的观察者间协议，我们计划在不久的将来进行如此详细的研究。第三，选择用于预测肿瘤分级和复发的最佳 TA 特征可能缺乏透明度。如材料和方法部分所述，我们确实无法识别用于建模和/或数据分析的计算机代码；但是，可以按照研究方法复制结果，因为本研究中使用的所有软件都可以下载。第四，如果 TA 的 RF 模型已经在不同的案例组（训练和验证数据集）上得到验证，那么本研究的结果会更加一致；但是，由于案例数量相对较少，因此没有对训练和验证数据集进行分析。第五，这项研究是在使用相同 MRI 系统和相同成像协议的单一机构中进行的。因此，我们的模型是否可以应用于不同的 MRI 系统、软件平台和成像协议仍有待验证。第六，本研究中过度拟合的可能性非常高，因为通过从多个自变量创建模型来对此类结果进行建模的经验法则需要每个变量至少 10 到 20 个案例；因此，有 45 个变量，121 个案例的数量太少了。因此，需要进一步研究涉及更大样本量来解决这些问题。第七，没有独立的测试集，任何衡量模型性能的方法都可能被夸大；特别是，比较模型性能与 ADC 性能的统计测试存在偏差。因此，需要在其他研究中进一步验证，包括解决这些问题的独立测试集。

总之，ADC 图的 TA 在预测 EMC 的 HG 方面比 ADC 值具有显着更高的诊断性能，并且在预测 EMC 患者术后 RFS 方面比 HG 和 ADC 值更有用。因此，ADC 贴图的 TA 似乎对预测 HG 和 RFS 都很有用，可能是因为它包含纹理特征和 ADC 值。因此，我们的结果表明，ADC 图的 TA 有可能为无创评估 EMC 的 HG 和预测 EMC 患者手术后的 RFS 提供有用的信息。