分子网络可以解释三阴性乳腺癌死亡的种族差异

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约翰霍普金斯金梅尔癌症中心研究人员领导的一项新研究表明，两个分子网络中的不同活动可以帮助解释为什么三阴性乳腺癌在非裔美国 (AA) 女性中往往比美国白人 (WA) 女性更具侵袭性。

该研究结果于 12 月 20 日在线发表在eLife 上，可能解释了这一乳腺癌亚群死亡率的显着种族差异，并为治疗这种致命疾病提供了新策略。

“非裔美国女性的乳腺癌发病率低于美国白人女性，但死亡率更高。我们的工作显示了导致癌细胞在非裔美国女性中更快生长和扩散的分子机制，”研究负责人 Dipali Sharma 说，博士，约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学教授和约翰费廷乳腺癌预防基金会研究员。

在过去的几十年里，更好的诊断和治疗降低了乳腺癌死亡率，将死亡率降低了约 40%，但 AA 女性死于这种疾病的可能性仍然比 WA 女性高 42%。尽管 AA 女性的乳腺癌发病率总体低于 WA 女性，但死亡率差异可以部分解释为 AA 女性三阴性乳腺癌的发病率较高，这是一种侵袭性乳腺癌亚群，其特征是缺乏雌激素、孕激素和HER2受体。然而，即使在三阴性乳腺癌中，AA 女性患者的侵袭性也往往比 WA 女性患者更高，从而显着降低了 AA 患者的存活率。

为了更好地理解这一现象，Sharma 和她的同事比较了从 AA 和 WA 女性中分离出的三阴性乳腺癌细胞系的行为。当在培养皿中生长时，来自 AA 女性的细胞以更快的速度繁殖，对周围组织更具侵入性，更容易迁移，并且与来自 WA 的细胞相比，具有更多能够产生新肿瘤的“干细胞”细胞女性。当放入小鼠体内时，与来自 WA 女性的细胞相比，来自 AA 女性的细胞更快地产生更大的肿瘤并且更快地转移。

“来自非洲裔美国女性 的三阴性乳腺癌细胞从一开始就更具攻击性，”该论文的第一作者、约翰霍普金斯医学院博士后研究员 Sumit Siddharth 说。

为了寻找这些差异背后的分子机制，研究人员评估了每种细胞系以及来自 AA 和 WA 女性的肿瘤样本中的基因活性。他们发现，与从 WA 女性中分离出的细胞相比，从 AA 女性中分离出的两个基因（称为 GLI1 和 Notch1）在细胞中更活跃。这两个基因都产生称为转录因子的蛋白质，研究合著者和博士后研究员Sheetal Parida解释说，并负责调节可广泛影响细胞功能的其他基因的大型网络。

为了确定 GLI1 和 Notch1 是否可以作为三阴性乳腺癌的有效靶标，研究人员对来自 WA 和 AA 女性的细胞系给药了这两种基因中的每一种的抑制剂以及用于治疗这些癌症的常见化疗药物。尽管每种药物本身在很大程度上都无效，但将所有三种药物结合使用可显着抑制 AA 细胞系的生长、侵袭和迁移。用这些细胞系生长的肿瘤治疗小鼠具有相似的积极作用，可减少肿瘤大小和转移。

Sharma 说，她和她的团队计划继续在三阴性乳腺癌小鼠模型中测试 GLI1 和 Notch1 抑制剂，以找到与化学疗法的最佳组合，并最终在这种疾病亚型患者的临床试验中研究这一策略。

“最终，”她说，“我们或许能够缩小患有三阴性乳腺癌的非裔美国人和美国白人女性之间的生存差距。”