儿童高分辨率三维对比增强磁共振静脉造影：钆磷维塞三...

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儿童高分辨率三维对比增强磁共振静脉造影：钆磷维塞三钠与阿魏醇的比较

抽象的
背景

Gadofosveset 是一种基于钆的血池造影剂，于 2008 年获得美国食品和药物管理局的批准。其在 2016 年的意外停产造成了血池造影剂库存的空白，并强调需要一种具有可比性的替代剂成像特性。

客观的

我们研究的目的是比较相似摩尔剂量的钆磷维塞三钠和阿魏醇的诊断图像质量、血管对比噪声比 (CNR) 和时间信号特征，用于高分辨率、三维 (3-D) 磁儿童共振（MR）静脉造影。

材料和方法回顾性回顾了接受高分辨率 3-D 钆磷维塞增强 MR 静脉造影 (GE-MRV) 或阿魏醇增强 MR 静脉造影 (FE-MRV) 的患者的病历和影像数据集。两组 20 名儿科患者（年龄和体重与两组共有的一名患者相匹配；年龄范围：2 天至 15 岁）接受了相似摩尔剂量的高分辨率 3-D GE-MRV 或 FE-MRV识别和分析。图像质量和血管定义的定性分析由两名不知情的儿科放射科医生进行。使用 AC1（一阶一致性系数）统计量评估观察者间一致性。在稳态静脉期测量下腔静脉和主动脉的信噪比 (SNR) 和 CNR。

结果FE-MRV 测量的下腔静脉 SNR 和 CNR 高于 GE-MRV（分别为P  = 0.034 和P  < 0.001）。FE-MRV的整体图像质量评分和单血管评分等于或大于GE-MRV（P  =0.084），观察者间一致性好（AC1=0.657）。FE-MRV 上的静脉信号在测量的最长间隔（1 小时、13 分钟和 46 秒）内保持稳定，而 GE-MRV 上的静脉信号显示出更多的变异性和更早的信号丢失。任何使用任何一种造影剂的患者均未发现不良反应。

结论Ferumoxytol 在儿童的整个静脉循环中产生比钆磷维特更均匀和稳定的增强效果，为最佳图像采集提供更宽的时间窗口。FE-MRV 为各种解剖复杂程度的儿童提供了一种近乎理想的高分辨率静脉造影方法。

介绍儿科患者的静脉成像可用于各种临床适应症，包括器官移植前和移植后评估、定位静脉插管的进入部位以及先天性心脏病的术前或术后评估。由于对比剂推注时间的挑战以及对电离辐射和对比剂肾毒性的担忧，计算机断层扫描 (CT) 在这一人群中存在缺陷。虽然血管超声 (US) 仍然是一线测试，但缺乏合适的声窗限制了它在几个解剖区域的作用。由于这些原因，磁共振成像 (MRI) 在儿科血管成像中扮演着越来越重要的角色。

Gadofosveset trisodium (Ablavar; Lantheus Medical Imaging, North Billerica, MA) 是一种基于钆的血池造影剂，于 2008 年获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准，用于评估成人的主动脉疾病，但由于商业原因，它于 2016 年停止生产。相对于细胞外钆造影剂 (GBCA)，与血清白蛋白的可逆结合赋予 gadofosveset 高 R1 弛豫性（19 s -1  mM -1 at 1.5 T [T] 和 9.9 s -1  mM -1 at 3.0 T ) ，以及在经历肾脏 (91%) 和胆汁 (9%) 排泄之前延长的初始血浆分布半衰期（大约 30 分钟）。Gadofosveset 已成为儿科实践中首选的头颈部血管和软组织异常分类，以及胸部和腹部的心血管成像。在 GBCA 中，钆磷维塞特是儿童静脉造影事实上的参考标准。然而，它出人意料的停产在血池试剂库存中造成了空白，并突出了对具有类似成像特性的替代试剂的需求。

Ferumoxytol (Feraheme; AMAG Pharmaceuticals, Waltham, MA) 是一种超小型超顺磁性氧化铁 (USPIO) 纳米颗粒，已在美国批准并上市，用于铁缺乏症的肠外治疗。它最初被设计为用于对比增强 MR 血管造影的血池剂，最近作为 GBCA 的替代品用于各种 MR 成像应用引起了人们的兴趣。Ferumoxytol 的平均粒径为 30 nm，血管内半衰期约为 14 小时，在 1.5 T (19 s -1  mM -1 ) 和 3.0 T (10 s -1  mM -1 ) 下具有高 R1 弛豫度，这是稳态明亮血液成像的理想特性。

虽然 ferumoxytol 已成功用于儿童血管 MRI ，但在该患者组中尚未报道 ferumoxytol 与 gadofosveset 的直接比较。随着人们对阿魏醇的标签外诊断使用兴趣的增加，评估其相对于先前参考血管内药物 gadofosveset 的性能是相关的。

因此，我们研究的目的是比较在儿童高分辨率 MR 静脉造影中使用钆磷维塞特和阿魏醇随时间变化的诊断图像质量和血管对比噪声比 (CNR)。


材料和方法这项研究得到了当地机构审查委员会的批准，并符合《健康保险流通与责任法案》的规定。回顾性回顾了接受高分辨率三维 (3-D) 钆磷维塞增强 MR 静脉造影 (GE-MRV) 或阿魏醇增强 MR 静脉造影 (FE-MRV) 的患者的病历和影像数据集。

研究人群两组 20 名儿科患者（年龄和体重与两组共有的一名患者相匹配；年龄范围：2 天至 15 岁）接受了相似摩尔剂量的高分辨率 3-D GE-MRV 或 FE-MRV识别和分析。

表1总结了研究中所有 39 名患者的人口统计细节。对比增强研究的临床适应症各不相同，但大多数用阿魏醇研究的人（n  = 13, 65%）患有先天性心脏病。在使用钆磷维塞研究的患者中，45% ( n = 9) 患有先天性心脏病。由于先天性心脏病儿童的 MRI 研究通常很耗时，因此在检查后期获取的图像（例如，在电影心脏成像和流量测量之后）提供了在比实际情况更长的时间内对 MR 信号演变进行采样的机会对于涉及运行较少脉冲序列的不太复杂的血管研究。接受 FE-MRV 和 GE-MRV 的患者男女分布相等，平均年龄分别为 4.2 ± 4.9 岁和 4.1 ± 5.1 岁（P  = 0.92），平均体重为 15.5 ±分别为 14.3 kg 和 13.6 ± 13.0 kg ( P = 0.66)。一名患者接受了 GE-MRV 和 FE-MRV。该患者在两组中都很常见，并且是队列中唯一一位在代理间比较中年龄和体重不匹配的患者。植入式心内装置的患者被排除在外。

表 1 患者人口统计数据



图像采集GE-MRV 和 FE-MRV 数据集的回顾性分析显示，年轻患者和无法遵循屏气指令的患者在控制通气的全身麻醉下进行检查（gadofosveset [ n  = 17; 85%]，ferumoxytol [ n  = 17; 85%]）。可以配合屏气指令的老年患者在不使用镇静剂的情况下进行检查（gadofosveset [ n  = 3; 15%]，ferumoxytol [ n  = 2; 10%]）。全身麻醉由儿科麻醉师实施。使用非去极化神经肌肉阻滞剂（罗库溴铵）建立肌肉松弛，并使用氟化吸入剂（异氟烷，1.0-1.5%）维持麻醉。使用兼容 MR 成像的呼吸机 (Narkomed MRI_2; Drager Medical, Telford, PA) 进行正压通气。在屏气图像采集期间，呼吸机暂停。

MR 成像在 3.0 T Magnetom TIM Trio 成像系统（Siemens Medical Solution，Malvern，PA）上进行（表2）。根据患者体型，头颈、脊柱和相控阵多元件表面线圈的组合用于信号接收。最初使用半傅立叶采集单次涡轮自旋回波 (HASTE) 获得多平面调查图像，然后是使用破坏的 3-D 梯度回波序列的高空间分辨率对比增强 MR 血管造影。在包括此处报告的患者研究的整个时间段内，MRI 硬件或软件规格没有相关变化。在静脉期（注射后 1 分钟以上）采集对比增强 MR 静脉造影图像，此时造影剂有时间在血管系统中完全分布。钆磷维塞总剂量为 0.06 mmol/kg，通过推注给药。用生理盐水将原液阿魏醇稀释 10 倍，总剂量为 4 mg/kg（相当于 0.07 mmol/kg）。FE-MRV 研究是在 2015 年 3 月之前进行的，当时 FDA 发布了禁止快速推注注射的黑框警告，并建议在几分钟内缓慢输注阿魏醇。

表 2 对比增强 MR 血管造影采集的示例技术参数a



定性图像分析对于这两种药物，两名独立的儿科放射科医师（PJI 和 SG）均在心血管成像方面拥有超过 5 年的研究经验，他们对所使用的造影剂和所有临床数据不知情，以随机顺序进行了定性评估, 静脉期的分区图像和薄最大强度投影 (MIP) 图像。

静脉分为18段：颈内静脉、锁骨下静脉、无名静脉、上腔静脉（SVC）、上肺静脉、下肺静脉、上下肺静脉支流、下腔静脉（IVC）、奇静脉静脉、髂总静脉、髂外静脉、髂内静脉、肠系膜上静脉、肠系膜上静脉、肠系膜下静脉、肝中静脉、脾静脉和门静脉的支流。如前所述并在在线补充材料1中详细描述了血管图像质量的 4 点量表。此外，以 4 分制评估图像的整体图像质量（在线补充材料1）。

定量图像分析由具有 9 年研究生经验 (TY) 的评审员在稳态静脉期测量下腔静脉和主动脉内和附近的信号强度和标准偏差。对于噪声测量，信号强度和标准偏差取自体外六个位置的平均值。这些位置在两组中尽可能匹配。信噪比 (SNR) 计算为感兴趣片段的信号强度除以背景噪声的标准偏差。CNR 的计算方法是感兴趣的部分和相邻组织之间的信号强度差异除以背景噪声的标准偏差。

统计分析连续数据表示为平均值和标准差，分类数据表示为带有频率的绝对值。用 Shapiro-Wilk 检验检验正态性。定性和定量差异与成对的双尾t检验或 Wilcoxon 秩和检验进行了适当的比较。由于存在“kappa 悖论”，因此使用 AC1（一阶一致性系数）统计代替 Cohen 的 kappa 值评估了观察者间一致性。AC1 值 < 0.20、0.21–0.40、0.41–0.60、0.61–0.80 和 0.81–1.00 分别对应差、一般、中等、良好和极好的一致性。使用 SPSS 软件（26.0 版；IBM，Armonk，NY）进行统计分析。

结果患者特征表1总结了研究中所有 39 名患者的人口统计细节。gadofosveset 或 ferumoxytol 均未出现不良反应，并且在整个手术过程中生命体征保持稳定。FE-MRV 和 5 分钟 2 秒（范围：35 秒至GE-MRV 为 21 分钟和 35 秒）。在线补充材料2中提供了在对比增强 MRI 研究中做出的心血管诊断示例。

定性评估在 16/18 节段中，ferumoxytol 的血管定义评分显着更高（P  < 0.05；表3）。在髂内静脉和髂外静脉中，钆磷维塞和阿魏醇的评分差异无统计学意义（P  > 0.05）。总体而言，ferumoxytol 的主观图像质量得分高于 gadofosveset（分别为 2.85 ± 0.56 和 2.38 ± 0.84；P  = 0.084），但差异无统计学意义。

表 3 船舶定义评分


整体图像质量的观察者间一致性良好（AC1 = 0.657）。各个血管段的观察者间一致性评分从一般到优秀不等（AC1 = 0.280-0.867；表3）。
代表性的 GE-MRV 和 FE-MRV 图像在图 1 和图 2 中提供。图 1和图2显示了两名患有广泛性全身性静脉闭塞性疾病的患者的 GE-MRV 和 FE-MRV 质量相当。图 3和图4比较了两名门静脉高压症和脾肿大患者的 GE-MRV 和 FE-MRV，再次显示两名患者的质量相似。

图。1



一名患有家族性吸收不良综合征的 14 岁女孩，需要全胃肠外营养。a-c在动脉 ( a )、早期静脉 ( b ) 和晚期静脉 ( c ) 阶段以3.0 T 进行冠状钆磷维塞增强磁共振血管造影，以评估中心静脉导管放置的位置。最大强度薄投影图像显示右颈内静脉和左锁骨下静脉闭塞（黑色箭头），右无名静脉和上腔静脉狭窄（白色箭头）与颈前静脉侧支（箭头）。注意静脉晚期持续良好的静脉增强

图 2



一名需要静脉通路的 12 岁男孩患有慢性肾功能衰竭。a-c在稳态下（注射后 33 分钟）在 3.0 T 下进行冠状位铁氧醇增强磁共振成像显示双侧锁骨下静脉、无名静脉、右颈内静脉和上腔静脉（箭头）闭塞。显示了选择薄的最大强度投影重建。注意整个静脉系统中均匀的高血管信号。注意颈部、胸部、腹部和骨盆的广泛静脉侧支（箭头）

图 3



一名 10 岁男孩肝移植术后广泛静脉血栓形成。a-c在动脉 ( a )、早期静脉 ( b ) 和晚期静脉 ( c ) 阶段以 3.0 T 进行冠状钆磷维塞增强磁共振血管造影，以评估中心静脉导管放置的位置。双侧颈内静脉、锁骨下静脉、无名静脉和上腔静脉远端（白色箭头）闭塞，胸壁和颈前侧支循环广泛（白色箭头）。肾下下腔静脉闭塞（黑色箭头），椎旁侧支扩张（黑色箭头））。注意在早期（22 秒）和晚期（1 分钟，41 秒）静脉期近端下腔静脉持续良好的增强

图 4



一名 10 岁女孩，患有门静脉高压症和脾肿大。a, b在 3.0 T 下进行冠状位 ferumoxytol 增强磁共振静脉造影。患者在较薄的最大强度投影 (MIP) ( a ) 上显示大体脾肿大，在较厚的 MIP ( b ) 上显示大的自发性脾肾分流管（箭头）。注意注射对比剂后 12 分钟的均匀和高血管内信号

图 5



一个 2 天大的男孩，有动脉干病史。a-c在 3.0 T 下，动脉 ( a )、早期静脉 ( b ) 和晚期静脉 ( c ) 期钆磷维塞增强磁共振血管造影的冠状薄最大强度投影图像。首过动脉信号高，但静脉静脉早期和晚期的信号明显降低。主动脉中的线性结构是脐动脉导管（箭头）

图 6



一个 3 天大的男孩，患有主动脉弓发育不全和缩窄。a-c在 3.0 T 时，动脉 ( a )、早期静脉 ( b ) 和晚期静脉 ( c ) 期的ferumoxytol 增强磁共振血管造影的冠状薄最大强度投影图像。注意 43 分钟间隔内稳定的血管内信号在早期和晚期静脉期之间

图 7



一名 8 个月大的男孩在 Norwood 手术后和 Glenn 分流术治疗左心发育不全综合征，静脉解剖异常。a-c冠状薄最大强度投影 (MIP) 图像，来自动脉 ( a )、早期静脉 ( b ) 和晚期静脉 ( c ) 阶段在 3.0 T下的ferumoxytol 增强磁共振血管造影。注意 37 中稳定的血管内信号- 早期和晚期静脉阶段之间的间隔。d冠状薄 MIP 图像显示肾下左侧内腔静脉 (IVC)（箭头），它穿过中线以加入肝下 IVC。有广泛的静脉侧支（箭头) 由于右上腔静脉、双侧锁骨下静脉和右颈内静脉闭塞

图 8


一名患有终末期肾病的 4 岁男孩正在接受血液透析。a-c在 3.0 T 下进行冠状亚铁氧醇增强磁共振血管造影，以评估中心静脉导管放置的通路位置。最薄的最大强度投影图像显示在动脉 ( a )、早期静脉 ( b ) 和晚期静脉 ( c ) 阶段。注意在早期和晚期静脉期之间的 19 分钟间隔内稳定的血管内信号

图 9


一个 3 天大的 Shone 综合征女孩。a, b用钆磷维塞在 3.0 T 下进行冠状对比增强磁共振 (MR) 血管造影，以评估血管解剖结构。动脉期 ( a ) 和静脉期 ( b ) 显示出良好的血管强化。注意左上腔静脉（b中的箭头）。c-e在包括 Norwood 手术和双侧 Glenn 分流术的手术后 2 年，同一患者在 3.0 T 下进行冠状位 ferumoxytol 增强 MR 血管造影。可以看到新主动脉（c中的箭头）和左 Glenn 分流管（e中的箭头）。注意第一次通过对比后 5 分钟的稳定血管内信号

图 5和图6分别比较了 2 天和 3 天大的两名新生儿患者。这些图显示，使用钆磷维塞的血管内信号在 2 分钟内显着降低，而使用阿魏醇的血管内信号在 45 分钟后没有变化。

图 7说明了如何在 FE-MRV 上评估并存的先天性静脉异常、手术分流和静脉闭塞性疾病，在这种情况下，在阿魏醇输注后长达 39 分钟。
图 8显示了一名 4 岁依赖透析的患者，他需要进行静脉标测才能进入导管。反复插管导致骨盆、胸部、颈部和双侧上肢广泛静脉闭塞。病变节段和静脉侧支清晰可见，腹部和肝脏中未受累的全身和门静脉结构清晰可见。

定量评估gadofosveset 和 ferumoxytol 的 SNR 和 CNR 如表4所示。在 IVC 中，ferumoxytol 的 SNR 和 CNR 显着高于钆磷维塞（分别为P  = 0.034 和P  < 0.001）。静脉期主动脉对阿魏醇的 CNR 显着高于钆磷维塞 ( P  = 0.002)。

表 4 定量评估



讨论我们的研究结果表明，与 gadofosveset 相比，ferumoxytol 在儿童队列中的胸部、腹部和骨盆中产生更强烈和持续的静脉增强。一旦 ferumoxytol 分布在整个血池中，直到采样的最长时间间隔（1 小时和 13 分钟），血管信号都没有明显变化。相反，使用钆磷维塞的血池信号显示出随时间和受试者之间的变异性。

使用这两种试剂的技术成功和高诊断质量反映在图像质量和血管清晰度的高 SNR、CNR 和定性分数上。由于两组的 MRI 采集参数和造影剂剂量相似，并且两组的呼吸运动都得到了很好的控制，因此观察到的定性和定量比较可能反映了造影剂之间的真实差异。ferumoxytol 的静脉 SNR 和 CNR 显着高于 gadofosveset，两位独立放射科医生的图像质量评分相应更高。虽然钆磷维塞特和 ferumoxytol 作为血管内造影剂效果很好，但它们的动力学存在根本差异。钆磷维塞的血管内停留时间，以及它的 T1 弛豫度，取决于与血清白蛋白的可逆结合程度。gadofosveset 的未结合部分分布到血管外液体空间中，并在数小时内通过肾脏消除。另一方面，基于其 30 nm 的粒径，ferumoxytol 严格保留在血管内。它不渗入细胞外液空间，不与血清白蛋白相互作用，也不被肾脏排泄。相反，它被网状内皮系统缓慢吸收并结合到造血途径中。

gadofosveset 引起的血管信号变异性可能受到蛋白质结合程度的变异性或水肿引起的细胞外液空间扩张的影响。由于钆磷维塞的结合分数相应较小，预计具有低血清白蛋白的患者会表现出较低的 T1 弛豫度和血管信号的更快下降。在我们的研究中，我们没有将钆磷维塞的信号变化与血清白蛋白状态相关联，因此我们认为这一假设是推测性的，而不是基于证据的。
值得一提的是钆磷维塞特和ferumoxytol的相对剂量。由于其高弛豫性，经 FDA 批准并在商业上销售的单剂量钆磷维塞为 0.03 mmol/kg，该剂量通常用于首过 MR 血管造影。然而，对于稳态血池成像，我们中心选择了 0.06 mmol/kg 的更大剂量。标准化 T1 弛豫，对应于 4 mg/kg 的 ferumoxytol 的摩尔剂量为 0.07 mmol/kg ，这是我们在研究中使用的剂量。使用基于摩尔弛豫和稳态成像的相似剂量消除了丸剂形状和首过动力学的潜在混淆效应，从而更容易比较两种药物的血池特征和时间信号行为。因此，药剂之间血管信号演变的差异应反映钆磷维塞的血管外再分布及其肾脏消除。

在整体图像质量和运动伪影（呼吸和脉动）方面，钆磷维塞特和阿魏醇表现良好（平均整体图像得分 > 2）。大多数年轻患者在受控通气的情况下进行成像。控制性呼吸暂停通过对比增强 MR 血管造影成功地消除了呼吸运动伪影，从而提高了图像质量和空间分辨率，并已被安全地用于长时间屏气。我们研究中的老年患者能够配合屏气指令。

我们的结果有几个重要的含义。

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