Epstein-Barr 病毒与严重联合免疫缺陷患者的高级别 B 细胞淋巴瘤相关

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摘要
严重联合免疫缺陷 (SCID) 是一种极为罕见的疾病，由叉头盒 N1 ( FOXN1 ) 基因的破坏引起，每 1 000 000 个活产婴儿的发病率低于 1 例。我们报告了一名 4 个月大的男孩，他有 3 周的发热史和淋巴结肿大。发烧与干咳和流鼻涕有关。在体格检查中，我们注意到鹅口疮、全身性淋巴结肿大、指甲营养不良和脱发。淋巴结活检流式细胞术显示高级别 B 细胞淋巴瘤。此外，通过 PCR 记录了 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 感染。SCID 的诊断是通过基因检测进行的，该检测揭示了FOXN1的纯合变体基因。该变体通过 Sanger 测序得到确认。开始对 EBV 感染和淋巴瘤进行管理；不幸的是，病人在住院第45天去世了。
背景
Forkhead box N1 ( FOXN1 ) 基因突变破坏了皮肤、头发、指甲和胸腺中的上皮成熟。这种破坏导致 T 细胞成熟受损。因此，其特征在于 T 细胞缺乏、指甲营养不良和脱发的临床三联征。FOXN1基因突变是导致严重联合免疫缺陷 (SCID) 的极其罕见的原因，其发病率低于每 1 000 000 例活产。在 SCID 患者中，严重感染是最常见的症状，在某些情况下可能会危及生命。迄今为止仅报告了 10 例。 1996 年报道了第一例非近亲父母所生的两个意大利姐妹。这是FOXN1的第一例在阿拉伯海湾地区报告缺乏。此外，据我们所知，这是首例表现为高级别 B 细胞淋巴瘤的FOXN1缺陷型 SCID 病例。
案例展示
一名 4 个月大的男婴是一级近亲夫妇剖腹产足月出生，无产后并发症。婴儿在出生时接种了 BCG 疫苗，没有出现任何并发症，也没有出现疤痕脓肿。在他 4 个月大之前，他一直处于正常健康状态，当时他的母亲因发烧和颈部肿胀 3 周而将他带到急诊室。就诊时，他发烧 38.5°C，服用完阿莫西林疗程后仍未消退。发烧与干咳、流鼻涕、鹅口疮和全身性淋巴结肿大有关。此外，他的所有上肢和下肢都有脱发、胸腺发育不全和营养不良的指甲。膝关节左侧内侧有一个 2×2 cm 界限清楚的圆形红斑区。由于脑部异常，这名儿童在 7 个月大时有兄弟姐妹死亡的家族史。在医院期间，患者的体温飙升至 39.5°C，并且开始出现血氧饱和度下降（血氧饱和度，SpO 2 = 82%–96%），并出现鼻翼煽动、呼噜声和肋下收缩等呼吸窘迫迹象。听诊时，可听到没有喘息或爆音的声音。他因细菌性败血症和口腔念珠菌接受了经验性治疗。随后，他的症状有所改善，并被放置在鼻导管上。
调查
实验室检查显示他的淋巴细胞水平为0.38×10 9 /L（1.50–4.00×10 9 /L）。淋巴细胞亚群的流式细胞术显示 CD3+（T 细胞），10%/L (58%–67%)；CD3+CD4+（T 辅助细胞），1%/L (38%–50%)；CD3+CD8+ (T-supp), 2%/L (18%–25%); CD19+（B 细胞），3%/L (19%–31%)；CD16+CD56+（自然杀手 (NK)），87%/L (8%–17%)；T 细胞，45.0 个细胞/μL；T 辅助细胞，4.0 个细胞/μL；T-supp，9.0 个细胞/μL；B 细胞，14.0 个细胞/μL；NK，392.0 个细胞/μL；淋巴, 18% L; CD4/CD8 比率，0.50 L (1.50–2.90 L)；白细胞，2.50×10 9 /L；CD3+CD45 风湿性关节炎，1%；CD3+CD45 R0, 96%; CD3+ T 细胞受体 (TCR) α/β，10%；CD3+ TCR γ/δ，90%；CD3+CD4+CD8− T 细胞（双阴性 T 细胞），83%。此外，骨髓活检显示浸润迹象，流式细胞术显示 5% 的异常成熟 B 细胞。胸片显示双侧支气管周围显着增厚和心脏扩大。呼吸道培养显示铜绿假单胞菌大量生长。此外，通过 PCR (339 095 IU/mL) 记录了 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 感染。因此，他开始每天服用两次更昔洛韦（10 mg/kg/天，分次服用）。颈部、胸部、腹部和骨盆的 CT 扫描显示颈部、双侧腋窝、肠系膜和双侧腹股沟淋巴结弥漫性肿大。此外，还注意到胸腺发育不全（图 1）。

图1  一名 4 个月大男孩的胸部 CT 扫描显示胸腺组织缺失（先天性胸腺发育不全）。

腋窝淋巴结活检显示高级别 B 细胞淋巴瘤，局灶性 CD30+，伴有浆细胞样分化。Epstein-Barr 编码区 (EBER) 染色可用于区分 EBV 驱动的淋巴细胞增殖和淋巴瘤。EBV 驱动的淋巴增生性疾病的 EBER 染色呈阴性（图 2). 组织学检查显示结构弥漫性消失，具有中度细胞质的淋巴样细胞片和具有核仁的泡状核。有丝分裂明显。注意到凋亡碎片。淋巴结活检的流式细胞术显示，大多数细胞是表达 CD19、CD20、CD38 和具有表面免疫球蛋白的人类白细胞抗原 (HLA)-DR 的 B 细胞。存在 lambda 轻链限制。此外，有一小部分成熟 T 细胞表达 CD2、CD3、CD5 和 CD7，但大多数 CD4 和 CD8 呈阴性。大多数 T 细胞对 γ/δ (85%) 和 α/β (15%) 受体呈阳性。我们怀疑是 X 连锁淋巴增生性 (XLP) 综合征。因此，有必要进行基因检测，并对患者及其父母进行全外显子组测序。FOXN1基因 (R320W), c.1579_1580del p,(Thr527); Chr17 (GRCh37)。该变体通过 Sanger 测序得到确认。此外，它在杂合子状态的父母双方中均被检测到。它被归类为可能致病的2类。因此，根据FOXN1基因突变诊断为SCID。在住院的 45 天里，患者被输注了 11 次巨细胞病毒阴性红细胞，每次输注一个单位。此外，输注血小板17次共26个单位，以及1个单位的冷沉淀和1个单位的新鲜冰冻血浆。


图 2  Epstein-Barr 病毒驱动的淋巴增生性疾病的腋窝淋巴结活检，Epstein-Barr 编码区染色阴性。


鉴别诊断

• XLP 综合征。
• 奥门综合症。
• EBV 驱动的淋巴增生性疾病。
  

治疗
静脉注射甲基强的松龙，10 mg，每天一次（MBC09 方案），改为环磷酰胺、长春新碱和强的松化疗治疗 B 细胞淋巴瘤。
结果和后续行动
患者于住院第 45 天去世。

讨论
在这里，我们报告了一例 4 个月大的婴儿，表现为血小板减少症、EBV 感染、淋巴结肿大和鹅口疮，临床特征为FOXN1缺陷。SCID 是通过基因检测诊断的，该检测揭示了FOXN1基因的纯合变体，并通过 Sanger 测序证实。此外，淋巴结活检的流式细胞术显示为高级别 B 细胞淋巴瘤。EBV 感染通过 PCR 记录。开始对 EBV 感染和 B 细胞淋巴瘤进行治疗，但患者在入院第 45 天去世。
迄今为止，在人类FOXN1基因中仅发现了三个突变：R255X、R320W 和 S188fs。在所有 R255X 纯合突变病例中，体内循环着大量非母源性 T 细胞。相反，R320W 突变显示患者体内没有循环的 T 细胞。
在这里，我们遇到了一个新的突变，它不同于之前报道的 10 个病例。新突变是 T527X，一个过早终止密码子。它是由外显子 6 c.1579_1580del 的缺失引起的。与 R320W 突变类似，T527X 显示患者体内没有循环 T 细胞。据我们所知，所报告的FOXN1缺陷型 SCID病例均未伴有淋巴瘤。相比之下，这是首例伴有高级别 B 细胞淋巴瘤的病例。我们假设 EBV 感染可能促进了 B 细胞淋巴瘤（即 EBV 相关淋巴瘤）的发展。此外，淋巴瘤浸润骨髓，这可以解释患者的血小板减少症。
SCID 患者禁用减毒活疫苗，如 BCG 疫苗。2014 年的一项研究收集了 349 名接种 BCG 疫苗的 SCID 患者的数据，发现 51% 的患者出现局部和播散性并发症。在本病例中，我们的患者接种了 BCG 疫苗，但未出现并发症，也未出现 BCG 疤痕脓肿。
在某些情况下观察到中枢神经系统 (CNS) 异常，但并未归因于FOXN1缺陷。一份报告描述了两个具有纯合子FOXN1缺陷的胎儿，他们有多个神经管缺陷，表现为脊柱裂和无脑畸形。然而，尚不清楚中枢神经系统受累是否是该突变的标准特征。我们的患者没有中枢神经系统异常。然而，他有一个兄弟姐妹，因脑部异常早夭。考虑到存在血缘关系且缺乏信息，兄弟姐妹的大脑异常可能是由FOXN1缺陷或其他基因突变引起的。
胸腺移植和造血干细胞移植 (HSCT) 为 SCID 患者提供了有希望的结果。两个病例被描述为接受了胸腺移植，作者得出结论，它使 T 细胞增殖反应正常化并改善了患者播散性感染的清除。 3例接受了HLA匹配的HSCT治疗。一名患者在移植后 6 年没有感染，并表现出免疫重建。另一名接受者死于术后并发症。由于本病例的侵袭性表现，患者没有机会接受胸腺移植。
总之，尽管 SCID 极为罕见，但早期发现和管理可以降低早期死亡率。FOXN1缺陷应被视为临床三联征（T 细胞缺陷、指甲营养不良和脱发）患者的鉴别诊断之一。
学习要点

• 患有严重联合免疫缺陷 (SCID) 的患者可能会出现大 B 细胞淋巴瘤。
• 中枢神经系统异常病史与 SCID 相关，在询问病史时应予以询问。
• 对该病进行早期诊断，然后进行胸腺移植，可以产生有希望的结果。