肝肿大伴中性粒细胞减少：患有糖原贮积病 Ib 的女孩

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描述
一名 15 个月大的女孩，二级近亲结婚，过去 6 个月有反复呼吸道感染史，需要住院治疗，静脉注射抗生素和呼吸支持。没有腹泻、耳朵或皮肤感染或体重增加失败的病史。有新生儿期低血糖惊厥史，8月龄时因败血症死亡。经检查，她是一个发育良好的孩子，头发稀疏，色素减退（图 1A）。她的腹部肿胀，肝肿大（跨度 15 厘米），没有任何脾肿大或游离液体的证据。其余全身检查无异常。


图1  显示玉米淀粉治疗前 (A) 和治疗后 (B) 的头发颜色的彩色照片。


调查
显示中性粒细胞减少（血红蛋白 87 g/L，白细胞总数 (TLC) 6.7x10 9 /L，中性粒细胞绝对计数 (ANC) 871/mm 3，血小板计数 306x10 9 /L）和转氨酶升高：天冬氨酸转氨酶 (AST) 248 IU/L 和谷丙转氨酶 (ALT) 分别为 128 IU/L。他还患有高脂血症（血清胆固醇 332 mg/dL，甘油三酯 1845 mg/dL）、高尿酸血症 (7.8 mg/dL) 和乳酸 (4.7 mmol/L) 水平升高。腹部超声显示肝脏（15.3 厘米）和肾脏（8.5 厘米）增大。毛发显微镜检查无异常，免疫缺陷（原发性和继发性）检查结果为阴性。
肝脏的组织病理学检查显示大泡和微泡脂肪变性和空泡颗粒状细胞质，与糖原贮积病一致。鉴于相关的中性粒细胞减少症，考虑了 Ib 型糖原贮积病 (GSD Ib) 的可能性。
通过靶向下一代测序进行的 DNA 分析揭示了SLC37A4基因中的两个变体，这与临床诊断一致。遗传分析揭示了 NM_001164279.1：del C，在SLC37A4基因中——在儿童中处于纯合状态。还有另一种变体——插入缺失：171+117 TCTC >C 意义可疑，也处于纯合状态。在患者中未观察到显着的RMRP基因变异。
她开始使用未煮过的玉米淀粉和复方新诺明进行预防。在随访中，她的头发颜色和质地有所改善（图 1B），肝肿大减少以及中性粒细胞计数增加（血红蛋白 94 g/L，TLC 8.77x10 9 /L，ANC 2240/mm 3，血小板计数 328x10 9 /L) 和肝酶（AST 60 IU/L，ALT 56 IU/L）。
糖原贮积症 (GSD) Ib 型是 GSD I 型的变体，占病例的 20%。它是由位于染色体11q23的G6PT1基因（SLC37A4 ）突变引起的，该基因编码葡萄糖-6-磷酸转位酶。1968 年，Senior 和 Loridan 首次将其描述为葡萄糖 6 磷酸酶的功能缺陷，导致肝脏和肾脏中糖原积累增加，进一步导致肿大。
反复感染和中性粒细胞减少是 GSD Ib 的一个显着特征，因为中性粒细胞显示细胞凋亡迹象，半胱天冬酶活性增加，细胞核浓缩和线粒体聚集，促凋亡 BCL2 蛋白 BAX 易位。
自 1980 年代以来，未煮过的玉米淀粉是 GSD 的主要治疗方法，有助于维持血糖正常。在过去的三十年里，它极大地改善了患者的生活质量和临床结果。
Ib 型 GSD 中的中性粒细胞减少症通常需要用重组粒细胞/单核细胞集落刺激因子或粒细胞集落刺激因子进行治疗，这会导致平均中性粒细胞计数的改善和感染和小肠结肠炎的减少，尽管它具有骨髓肿瘤的风险。其他方式包括同种异体造血干细胞或原位肝移植。
学习要点

• 糖原贮积症 (GSD)，尤其是 Ib 型，可表现为反复感染，类似于原发性免疫缺陷。
• 玉米淀粉是治疗 GSD 的主要药物。
• 虽然重组集落刺激因子（粒细胞/单核细胞集落刺激因子和粒细胞集落刺激因子）用于中性粒细胞减少症，但玉米淀粉可能有改善中性粒细胞计数的作用。