与生殖道异常相关的Goldenhar综合征

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摘要
Goldenhar 综合征，也称为眼-耳-椎综合征，自 1952 年以来一直被描述。传统上，该综合征被描述为具有眼、耳、面部和脊椎异常。然而，许多病例报告和评论都强调了多器官受累，包括心血管、胃肠道、呼吸系统和泌尿系统异常。我们描述了一名 13 岁的儿童，他有生殖道异常，这在以前没有被报告为 Goldenhar 综合征的表现。
背景
Goldenhar综合征，也称为眼-耳-椎体发育不良，是一种颅面形态发生障碍。对 Goldenhar 综合征进行了充分描述的几项表现包括颅面畸形伴半脸过小（即脸的一侧比另一侧小）、唇裂和腭裂、下颌骨异常、眼睛异常，包括眼球外皮样瘤（视力可能会下降）因瞳孔轴受累而受损）、眼睑缺损、眼睑异常、耳朵异常包括小耳症（小耳朵）、耳前附属器（皮肤赘生物）、听力损失、骨骼异常包括脊椎异常、肾脏缺陷、圆锥干心脏缺陷和大脑异常。该综合征的发病率于 1952 年由 Maurice Goldenhar 首次描述，描述为 1:3500 至 1:45 000。最初，它被描述为下颌骨发育不全、球上皮样细胞和耳前皮赘的三联征。眼部、耳部和面部缺陷是该综合征中最常见的缺陷。以前的报告描述了母亲患糖尿病和患 Goldenhar 综合征和多发性内脏器官缺陷的风险增加。此外，轴性中胚层发育不良谱已被建议用于描述颅面发育不良和相关异常。遗传被认为是多因素的，尽管破坏中胚层鳃和咽系统的异常胚胎血管供应被认为是一个促成因素。迄今为止，尚未报告发现 Goldenhar 综合征患者存在生殖器异常。
案例展示
我们获得了患者及其护理人员的签字同意。我们的患者足月出生，父母有血缘关系（堂兄弟）。她被发现患有双侧唇腭裂，需要在 7 个月时进行初级唇部闭合，并在 1 年时进行上颚修复。她的耳前皮赘已被移除，下颌畸形、小颌畸形、右耳道狭窄、听力丧失和右盆腔肾脏（图 1 ）伴有膀胱输尿管反流。超声 (US) 图像显示右髂窝中的异位肾脏。第三代血统显示，一位叔叔失去了两名脑瘫患儿，但之前没有另一位患相同病症的亲属的病史。

图1  超声图像显示右侧盆腔肾脏的矢状面。
她到我们中心进行下颌骨重建和牙科手术。在重建手术后长时间插管后，她接受了气管切开术，并且需要进行几次牙科手术。以前曾报道过这些气道问题。她有几颗牙齿异常需要反复手术和矫正程序。她在 12 岁时出现原发性闭经。她的母亲报告乳房发育，随后是阴毛初现和肾上腺初现。在 13 岁时，她被发现有 Tanner V 乳房发育以及阴毛和腋毛。她的外生殖器显示有大阴唇和小阴唇以及尿道口和阴道凹陷，而不是常规的阴道口。她的阴道口没有肿胀的肿块，正如人们在血性阴道病的情况下所预料的那样。她的母亲在 12 岁时初潮，姐姐在 13 岁时初潮。她没有服用任何导致闭经的药物，没有溢乳、头痛或视力缺陷的病史，并且她否认有过性活动。
调查 她的人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 测试呈阴性。黄体生成素 (LH) (4.3 mIU/mL) 和促卵泡激素 (FSH) (2.5 mIU/mL) 水平均在正常范围内。她的 TSH 为 1.18。她的催乳素水平为 15.8 ng/mL。她的染色体检测显示正常女性核型 46，XX。她接受了骨盆超声检查，显示子宫缺失（图 2). 她的卵巢大小正常，双侧有卵泡结构。注意到她在左侧卵巢附近有一个简单的游离液体结构。美国在定义结构异常方面的能力有限，而 MRI 可以更好地定义软组织异常。MRI 检查不是一种选择，因为患者有以前下颌骨手术留下的金属板。由于单侧小耳畸形、耳道闭锁和单侧下颌骨发育不全伴有 TCOF1 错义变异 (1084G>A) 的颧弓缺失，导致替代 Ala362Thr 16，另一项研究显示两名患有 Goldenhar 综合征的个体具有沉默 (Glu621Glu; Gln54Gln ) TCOF1序列变异，搜索TOCF1基因突变；这是消极的。


图 2  盆腔超声图像显示膀胱后方没有子宫，双侧卵巢均存在。

鉴别诊断
原发性闭经是指 14 岁或 16 岁第二性征正常发育时月经开始失败。它是由下丘脑-垂体-卵巢轴的任何一点中断引起的（图 3）。正常月经需要生殖道的解剖学存在和子宫内膜的反应、46,XX 核型分析以及其他腺体（如肾上腺和甲状腺）的积极支持。没有视觉变化、溢乳和正常的 LH 和 FSH，提示中枢性病因，如垂体病变或泌乳素瘤。如果卵巢功能衰竭，她会升高 LH 和 FSH 水平。她的 HCG 为阴性，否认性活动排除了怀孕。没有甲状腺肿大和甲状腺功能测试 (TFT) 正常，排除甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症是她闭经的原因。她的核型是正常的 46,XX，排除了特纳综合征。46，XX核型，性发育障碍，表现为不同程度的男性化，雄激素过多伴先天性肾上腺增生，孕期雄激素暴露。我们的患者具有正常的女性第二性征。具有 46,XY 核型的患者在Swyer 综合征中可能具有女性表型纯性腺发育不全，患者的女性外生殖器具有未分化的性腺。雄激素不敏感，患者有46，XY核型，雄激素受体缺陷导致女性外表型，有阴道盲袋，无子宫、卵巢或输卵管，原发性闭经。46,XX 的女性核型排除了雄激素不敏感和单纯性腺发育不全，导致诊断为苗勒管发育不全是闭经的原因。

图 3  闭经患者的处理方法和根据调查考虑的鉴别诊断。CAH，先天性肾上腺增生症；PCOS，多囊卵巢综合征；TFT，甲状腺功能测试；美国，超声波。

我们的患者的 LH 和 FSH 水平正常，核型为 46,XX 并且没有子宫，表明苗勒氏管发育不全是闭经的主要原因。女性生殖道由一对苗勒管发育而来，形成输卵管、子宫、子宫颈和阴道的上三分之二。卵巢和阴道下三分之一来源于原始卵黄囊和窦阴道球。子宫发育的三个阶段是 (1) 器官发生——当苗勒管形成时，(2) 融合——当导管融合形成子宫腔和 (3) 间隔吸收——导致子宫的单个腔子宫。最常见的苗勒管发育不全分类系统是由美国生殖医学学会开发的。1 级以苗勒管发育不全为特征，发育不全是由于苗勒管在大约 5 周大时早期发育失败，导致子宫、子宫颈和阴道上三分之二的不同程度的发育不全。在发育不全中，未识别出子宫并且可能存在少量的不发达组织。最常见的发育不全形式是 Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser (MRKH) 综合征。它由子宫、子宫颈和阴道上部的联合发育不全组成。症状可能在青春期表现为原发性闭经，伴有正常的第二性征，因为卵巢功能得以保留。卵巢起源于原始外胚层而不是副中肾，因此这些患者具有正常的女性性发育。29% 的苗勒管发育不全患者出现肾脏异常，通常与单角子宫相关，而不是其他形式。其他肾脏异常包括异位肾、马蹄肾、肾发育不良和重复收集系统。
治疗
我们的患者由 Goldenhar 多系统参与的多学科专家团队管理。她在我们机构的主要投入是在正畸学方面进行下颌骨牵引和重建以及牙科复发手术。她通过整形手术进行了 Furlow 腭成形术。测听显示右耳中度至重度传导性听力损失伴耳道狭窄，左耳正常听力损失和中耳功能障碍。她的右耳接受了骨锚式助听器放大装置治疗。由于与关键气道有关的问题，她随后接受了耳鼻喉科的治疗，并接受了紧急气管切开术，拔管后没有出现并发症。她没有盆腔肾脏并发症，并且正在接受泌尿科和肾脏专家的随访。她因轻度阻塞性睡眠呼吸暂停而接受肺科治疗。至于她的子宫异常，她被告知无法怀孕，以后需要代孕。遗传学家和儿科医生定期跟踪她。她因发音问题正在接受言语治疗。她将由妇科医生治疗闭经，并在未来进行核磁共振检查。
结果和后续行
动她目前在主流学校就读，因为她在听力和发音方面有困难。她因发音问题接受了言语治疗，并且能够耐受纯固体食物。她将继续得到多学科团队和各种专家的持续跟进和支持。她将在未来进行面部畸形的颅面手术矫正。

讨论
Goldenhar 综合征具有多因素遗传。我们的患者没有受影响的父母或兄弟姐妹有异常。当青春期发育正常而发生原发性闭经时，应怀疑苗勒管系统的结构异常。处女膜闭锁是苗勒管异常最常见的疾病，表现为周期性疼痛和下腹部肿块，导致阴道充满血液，称为阴道积血; 诊断是通过检查阴道口，可以看到膨胀的处女膜呈蓝色。我们的患者没有出现这些发现。相反，她在阴道口处有一个凹陷，并且在超声检查中未检测到子宫，这表明 MRKH 综合征，其特征是在具有正常 46，XX 核型的其他表型正常的女性中子宫阴道闭锁。苗勒管异常中的生殖道异常范围可以从上阴道闭锁到伴有泌尿道异常的苗勒管发育不全。
病人的观点
我在 3 岁时被诊断出患有 Goldenhar 综合症。由于这种情况，我进行了多次手术。其中最困难的是进行气管切开术，很难在气管切开术周围淋浴和清洁。我不能参加运动，这让我的生活变得非常具有挑战性。我的下颌骨手术因延长下巴和进食困难而引起的疼痛也非常严重。他们会转动螺钉以延长颌骨，这非常痛苦。我刚来美国时上七年级，现在上九年级，已经很好地适应了学校。我不怎么想自己以后能不能生孩子，但妈妈得知我在代孕的帮助下还能生孩子，就放心了。全面的，
学习要点

• Goldenhar 综合征具有多系统参与，需要多学科提供者的投入来解决不同系统的参与。当 Goldenhar 患者出现闭经时，扫描子宫异常。
• 伴有颅面畸形的 Goldehar 综合征患儿插管困难的风险增加，在进行大手术之前应预见到这一点。在这种情况下，需要告知父母需要进行气管切开术。
• 患有 Goldenhar 综合症的学龄儿童将受益于言语治疗师的帮助，以帮助解决发音困难以及咀嚼和咀嚼问题。这些学生听力损失和教室住宿的风险增加，例如在课堂前面的优先座位；助听器和校本疗法有助于在学校取得最佳学业成绩。