Odevixibat 和部分体外胆汁改道术对进行性家族性肝内胆汁淤积症患者的胆汁淤积有同样

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摘要
未经治疗的 2 型进行性家族性肝内胆汁淤积症 (PFIC) 或胆汁盐输出蛋白缺乏症通常会导致严重的瘙痒、生长受损和进行性肝纤维化，并伴有器官衰竭的风险。我们描述了一名被诊断为 PFIC 2 型患有严重瘙痒症的 15 个月大男性患者，该患者参加了一项开放标签的 2 期研究，他接受了 4 周的 odevixibat 治疗，这是一种正在开发用于治疗胆汁淤积性肝病的回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂。患者血清胆汁酸降低，瘙痒和睡眠评分改善，奥德维昔布耐受性良好。在 odevixibat 研究后，症状恢复，患者接受了部分胆道外改道术 (PEBD)。Odevixibat 治疗和 PEBD 产生了相似的血清胆汁酸水平正常化和瘙痒和睡眠障碍的改善。因此，在治疗该患者的血清胆汁酸和胆汁淤积性瘙痒方面，odevixibat 似乎与侵入性 PEBD 一样有效。
背景
2 型进行性家族性肝内胆汁淤积症 (PFIC) 或胆汁盐输出蛋白 (BSEP) 缺乏症描述了一种罕见的肝病，发病于儿童期，其特征是严重的胆汁淤积和低或正常的γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 活性。肝胆汁酸的积累导致肝脏炎症，最终导致肝纤维化和衰竭。此外，保留的胆汁酸会溢出到体循环中，导致血清胆汁酸水平异常升高。PFIC 疾病被认为是造成 10%%–15% 的小儿胆汁淤积病例和小儿肝移植的原因。最常见的早期症状包括黄疸以及严重的瘙痒和相关的睡眠障碍，导致与健康相关的生活质量大幅下降。
部分胆道外改道术 (PEBD) 是 PFIC 治疗的一种手术选择，涉及在胆囊和腹部外造口之间建立空肠导管；PEBD 已被证明可以改善 PFIC 患者的瘙痒、肝功能、肝组织学和生长。然而，与 PEBD 相关的风险包括术后脱水、电解质失衡、手术并发症和终生造口的存在，这些都会严重影响患者的生活质量。不愿意接受造口术的患者可以接受部分内部胆道改道术 (PIBD)，由于结肠中胆汁盐浓度高，通常会并发间歇性腹泻。一般来说，开发了像 PEBD 和 PIBD 这样的外科手术来中断肠肝循环并将胆汁酸从肝脏转移出去。这种胆汁酸负荷的减少似乎可以减轻 PFIC 症状的严重程度，并至少部分恢复肝功能，并且最近的报告表明，手术胆道改道后血清胆汁酸减少与改善结果相关。例如，使用回顾性数据，P FIC的NA tural course and Pronosis和biliary D的影响转移联合会发现，对于接受手术胆道转移术的 BSEP 缺陷型 PFIC 患者（n=61，其中 47 例最常见的是 PEBD），瘙痒在手术前很常见（发生在 97% 中）并且发生在较少的患者中（46% ）手术后。这种变化对应于平均血清胆汁酸的减少（分别从 363 μmol/L 到 48 μmol/L）。总体而言，与术后血清胆汁酸升高的患者相比，手术后血清胆汁酸较低的患者中，更大比例的患者在其天然肝脏完好无损的情况下存活了长达 15 年。此外，一项系统评价和荟萃分析评估了 PEBD 前和 PEBD 后肝脏生化值的研究发现，PEBD 后血清胆汁酸降低的 PFIC 患者更有可能产生良好的临床反应，例如瘙痒改善和减少需要肝移植。
因此，使用 PEBD 观察到的胆汁酸减少和临床结果改善支持这样一种观点，即破坏肠肝循环是治疗胆汁淤积性肝病患者的可行选择。回肠胆汁酸转运蛋白 (IBAT) 抑制是一种基于相同前提的靶向药理学方法：抑制 IBAT 可阻断肠道对胆汁酸的再吸收，从而中断肠肝循环并将胆汁酸从肝脏转移。
Odevixibat (A4250) 是一种高效、口服、选择性、可逆的 IBAT 抑制剂，目前正在开发用于 PFIC 治疗。在一项针对 PFIC 儿童的探索性开放标签 2 期研究中，odevixibat 治疗具有良好的耐受性，并且与减少瘙痒、改善睡眠和降低血清胆汁酸有关。在本病例报告中，我们比较了 IBAT 抑制与 PEBD 手术对一名 PFIC 患者的影响，该患者接受了 odvixibat 作为该 2 期研究的参与者，随后在研究结束且 odevixibat 不再可用后进行了 PEBD。
案例展示
一名男性患者最初在 7 个月大时出现难治性瘙痒、胆汁淤积、脂肪泻和低 GGT 活性；他随后被诊断出患有由 ABCB11 变异引起的 2 型 PFIC ，该基因编码 BSEP，与参考序列 NM_003742.2（BSEP；外显子 23 c.3149C>T（p.R1050C）和外显子 23 c.3084A>G（p.A1028A；rs49769））相比具有两个杂合外源变化和纯合外源变化（在外显子 12 c.1331T>C（p.V444A，rs2287622））。因为 BSEP 的表达是通过免疫组织化学检测到的，所以基因变异很可能导致功能缺陷的 BSEP 蛋白的翻译。患者在常规治疗（包括熊去氧胆酸、考来烯胺、利福平、纳曲酮和苯巴比妥）失败后，在 15 个月大时进行了筛选、登记并完成了 odevixibat 的开放标签 2 期研究（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02630875） .

治疗
入组时，患者身高 75 厘米，体重 9.0 公斤。在研究期间，患者接受每日剂量为 200 µg/kg 的 odevixibat，持续 4 周，同时接受利福平 40 mg 每天两次、熊去氧胆酸 100 mg 每天两次和纳曲酮 2 mg 每天两次（在研究期间）仅限研究的单剂量期）。尽管患者在研究期间反应良好，但在 odevixibat 试验结束后又出现严重瘙痒，患者在最后一次 odevixibat 剂量后约 3 个月接受了 PEBD。
结果和后续行动
患者对 odevixibat 和 PEBD 的反应在同一名患者中连续使用药物和手术干预治疗 PFIC 允许比较评估对每种治疗方式的反应。在 2 期研究的基线时，患者的总血清胆汁酸水平为 124.3 µmol/mL，经过 4 周的 odevixibat 治疗后下降了 95% 至 6.5 µmol/mL。在 PEBD 之前，总血清胆汁酸水平为 276 µmol/mL，在 PEBD 之后降至 <1 µmol/mL（图 1）。

图1   一位患有进行性家族性肝内胆汁淤积症（胆汁盐输出蛋白缺乏症）的患者的胆汁酸水平随时间变化，该患者接受回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂 odevixibat 治疗，随后接受部分胆汁外改道 (PEBD) 手术。*PEBD 手术后的值 <1.0 μmol/L。


瘙痒和睡眠障碍表现出相似的模式。在 odevixibat 研究期间，患者日记数据显示视觉模拟量表瘙痒严重程度（VAS-Itch；0-10 量表） 18 分5 分在 odevixibat 治疗后降低（从 8 分减少到 3 分）。在 4 分 Whitington 瘙痒量表（从 2 减少到 1）和部分以患者为导向的特应性皮炎评分（PO-SCORAD19 ）的临床研究中也记录了瘙痒的改善; 0-10 级）瘙痒评分（从 8 分减少到 3 分）。在 odevixibat 治疗期间，PO-SCORAD 睡眠障碍评分也有类似的改善（从 8 分提高到 3 分）。PEBD 后，VAS-Itch 评分降低了 6 分（从 PEBD 前的 8 分降至手术后的 2 分）。此外，PEBD 后观察到的睡眠改善与使用 odevixibat 治疗观察到的质量相似。PEBD 手术后，患者现在继续服用熊去氧胆酸 200 毫克/天，补充维生素 D 500 IU/天；复发性感染引发的瘙痒也需要用考来烯胺进行短暂治疗。
Odevixibat 安全性
在整个 odevixibat 临床研究中，患者表现出嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞升高；然而，只有筛选时的值（分别为 8.9% 和 12.1%）才被研究人员认为具有临床意义。患者经历了两次轻度不良事件（鼻咽炎和呕吐）；两者均未被认为与 odevixibat 或实验室异常有关。在使用 odevixibat 治疗期间或 PEBD 之后，大便稠度和频率与基线相比没有变化。除了术后阶段和病毒性上呼吸道感染期间的轻度和短暂升高外，除血清胆汁酸外的肝功能测试在奥维昔布治疗和 PEBD 之前和之后均正常。

讨论
IBAT 抑制代表了通过中断胆汁酸从远端结肠高效回收（估计 >95%）并通过肠肝循环返回肝胆系统来替代手术胆汁酸减少的药物替代方法（图 2 ）。由于 IBAT 主要位于回肠细胞的刷状缘（面向胃肠道内腔），使用 odevixibat 抑制 IBAT 可能会在全身暴露最小的情况下受到影响。由于 PFIC 患者可能需要终生使用 IBAT 抑制剂进行治疗以维持胆汁酸水平的降低，因此考虑该化合物的长期安全性影响非常重要。odvixibat 的低全身暴露量以及 2 期试验中 odvixibat 的总体安全性表明，odvixibat 是长期治疗胆汁淤积性肝病的安全化合物。然而，其他长期研究（从 6 个月到 2 年不等）正在进行或招募参与者以评估 IBAT 抑制剂在儿科胆汁淤积性疾病中的长期影响，包括安全性（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03566238、 NCT03659916、 NCT03905330 , NCT04185363和NCT04168385). 目前的手术替代方案 PEBD 具有类似的限制（即需要随访以监测潜在的术后并发症）和终生后果（即造口术）。

图 2拟议的 odevixibat (A4250) 作用机制示意图。胆汁酸在肝脏中由低密度脂蛋白衍生的胆固醇合成并分泌到小肠中。大约 95% 的分泌胆汁酸通过 IBAT 转运到回肠细胞，并通过肠肝循环再循环回肝脏。在胆汁淤积性肝病中，胆汁酸在肝脏中积聚，导致临床上显着的后遗症。据信，odevixibat 对 IBAT 的抑制作用会导致胆汁酸回肝循环减少，因此可能有助于使胆汁淤积性肝病中观察到的升高的胆汁酸水平正常化。IBAT，回肠胆汁酸转运蛋白；LDL，低密度脂蛋白。*也称为顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白。
本病例报告中的患者入组的 2 期研究旨在评估 odvixibat 在诊断为胆汁淤积性肝病相关瘙痒症患者中的安全性和有效性。鉴于瘙痒症可能对患者的睡眠和生活质量产生负面影响，2 期研究还将瘙痒症和睡眠作为次要疗效终点进行了评估。这些瘙痒和睡眠结果是基于看护人或 11 岁或以上的患者记录的每日日记，他们被指导如何每天使用日记。每天，护理人员或适合年龄的患者都会评估瘙痒的严重程度 (VAS Itch)、表征可见抓痕的迹象 (Whitington Itch) 并评估瘙痒或睡眠问题 (PO-SCORAD Itch、PO-SCORAD Sleep)。由于瘙痒是一种主观症状，可能难以客观评估，慢性瘙痒的综述建议使用多种仪器来捕捉瘙痒的各个方面（例如，严重程度和质量/病程）。2 期研究中用于测量瘙痒和睡眠的护理人员报告或患者报告的量表在特定领域（即皮肤病学）是众所周知的和/或在临床试验中经常使用的量表。此处使用这些量表的一个限制是它们尚未在患有胆汁淤积性疾病的儿童中得到具体验证。然而，在进行第 2 阶段研究时，没有替代的评估工具。儿科胆汁淤积缺乏经过验证的仪器最近导致开发了新工具，这些工具是在收集病例报告数据后报告的，现在用作 IBAT 抑制剂在肝内胆汁淤积儿科患者中进行的 3 期试验的评估（NCT03566238和NCT03905330）。对于此处描述的患者，使用 odevixibat 抑制 IBAT 导致血清胆汁酸减少。此外，胆汁淤积性瘙痒的严重程度也随着 odevixibat 的改善而改善，与随后的 PEBD 后观察到的改善同时发生。odevixibat 在持续降低血清胆汁酸和改善胆汁淤积性瘙痒方面的疗效仍有待确定。此外，尽管症状得到控制，但 PFIC 2 型患者可能需要继续监测肝细胞癌。然而，使用 IBAT 抑制有效控制胆汁酸水平和减少瘙痒的能力与 PEBD 观察到的相当，这可能为 PFIC 的治疗提供一种新方法。
病人的观点
我们的儿子意识到使用 odevixibat 和外科部分胆道外流转流术均能改善症状。考虑到手术的负担和对造口的持续护理，如果可能的话，我们会首选药物治疗。
学习要点

• 2 型进行性家族性肝内胆汁淤积症 (PFIC) 或胆汁盐输出蛋白 (BSEP) 缺乏症通常出现在婴儿期或儿童早期，伴有胆汁淤积、严重瘙痒、高胆红素和血清胆汁酸水平，但 γ-谷氨酰转移酶活性正常。
• 2 型 PFIC 患者经常出现持续性瘙痒，生活质量严重受损，未经治疗的 PFIC 会导致生长发育受损和进行性肝纤维化。
• 一名患有严重胆汁淤积性瘙痒症的 15 个月大 PFIC 2 型患者参加了一项正在开发的用于治疗胆汁淤积性肝病的回肠胆汁酸转运抑制剂 odevixibat 的临床试验，并在接受部分外部胆道改道（PEBD）治疗后试验因症状复发而结束。
• 根据 4 周治疗期间的症状评分和血清胆汁酸水平，Odevixibat 似乎与侵入性 PEBD 一样有效，成功治疗了这名 PFIC 2 型患者的胆汁淤积性瘙痒症。