Suvorexant 通过改变睡眠结构改善顽固性夜间遗尿症

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摘要
人们对基于睡眠的夜间遗尿症 (NE) 治疗方法知之甚少。该报告首次描述了 suvorexant（一种食欲素受体拮抗剂）在一名患有顽固性 NE 的 12 岁男孩中的成功应用。使用 suvorexant，NE 的频率从 14 天中的 14 次 (100%) 逐渐降低至 14 天中的 5 次 (35.7%)。睡眠多导睡眠图表明，快速眼动 (REM) 睡眠从 suvorexant 前的 101.5 分钟 (19.9%) 增加到 suvorexant 后的 122.1 分钟 (24.9%)。此外，在非快速眼动睡眠期间，N2 从 233 分钟 (45.6%) 增加到 287.5 分钟 (58.7%)。相反，在非快速眼动睡眠期间，N3 从 160 分钟 (31.3%) 减少到 65 分钟 (13.3%)。Suvorexant 似乎可以减轻睡眠深度并改变睡眠结构。虽然应用失眠药物治疗 NE 似乎自相矛盾，suvorexant 降低了严重难治性 NE 患者的 NE 频率。因此，这种治疗策略值得进一步检查。背景近年来，基于国际儿童尿失禁协会推荐的几种疗法已被用于治疗夜间遗尿症 (NE)。然而，一些儿童对目前的治疗有抵抗力。据估计，2.02% 的 12 岁儿童会经历 NE。对于之后继续患有 NE 的儿童来说，这是一个特别严重的问题。本文重点关注睡眠深度作为 NE 的一个尚未完全了解的原因，并考虑它是否可能导致新的治疗选择。几份报告检查了 NE 患者的睡眠深度和睡眠结构，因为这些可能是与这种情况相关的重要因素。与没有 NE 的儿童相比，许多 NE 儿童难以从睡眠中醒来。患有 NE 的儿童通常被认为是深度睡眠者，但觉醒能力受损。然而，最近使用通宵脑电图或生物运动传感器的研究表明，患有 NE 的儿童睡眠相对较浅。迄今为止，还没有报告描述过基于睡眠的 NE 治疗方法能够成功降低 NE 频率。在这份报告中，研究了睡眠深度在顽固性 NE 患者中的作用。顽固性 NE 被定义为无法通过行为矫正、去氨加压素、遗尿警报、抗胆碱能药、三环类抗抑郁药或其他被认为是金标准治疗的干预措施进行有效治疗。像地西泮这样的精神活性药物曾被用于治疗 NE，因为它们会改变睡眠水平。在最近的一项研究中，给予食欲素受体拮抗剂的猴子的睡眠类似于没有药物的睡眠，并且通过声学刺激从睡眠中唤醒与潜在的睡眠结构保持一致。相比之下，虽然地西泮会诱导浅睡眠，但猴子很少会因显着刺激而醒来。这表明标准的失眠药物可能不适合 NE 患者，因为它们可以减少夜间的觉醒，并可能减少睡眠期间的排尿抑制，从而增加 NE 的频率。Suvorexant是一种新开发的用于治疗失眠的食欲素受体拮抗剂。睡眠多导睡眠图表明它可以增加 N2 和快速眼动 (REM) 睡眠。虽然作用于γ-氨基丁酸 (GABA) 的苯二氮卓类药物 (BZD) 和非 BZD 催眠药可诱导非生理性深度睡眠，但 suvorexant 具有完全不同的治疗失眠机制。具体来说，它通过抑制唤醒系统中促进清醒的食欲素神经元，促进从清醒到睡眠的自然过渡。此外，与传统的睡眠诱导药物相比，它诱导的生理睡眠不会过深。换句话说，suvorexant 使觉醒失效而不是促进睡眠。这表明 suvorexant 可能有助于治疗由过度深度睡眠引起的 NE 患者。Suvorexant 可以帮助对治疗有抵抗力的 NE 儿童进入相对较浅的睡眠，从而使他们能够抑制排尿或帮助他们在感觉需要排尿时醒来。
案例展示
这是成功使用 suvorexant 降低难治性 NE 患者 NE 频率的第一份报告。患者为12岁男孩，生长发育正常，无学习困难，无注意力缺陷/多动障碍，无家庭问题，肾功能正常，膀胱容量正常，无NE家族史。孩子没有基础疾病，也没有任何与睡眠有关的障碍或阻塞性睡眠呼吸暂停等因素的病史。3岁时完成日间如厕训练，此后未再发生日间大小便失禁。患者清醒时能够控制排尿。他被诊断出患有原发性单症状性 NE。在给予 suvorexant 之前，患者已经接受了行为矫正、去氨加压素、遗尿警报、抗胆碱能药、三环类抗抑郁药和传统汉方药的治疗。然而，尿床一直持续到他 12 岁。所有的治疗策略都无效，没有一天不尿床。在给予 suvorexant 之前，已向患者及其父母充分解释治疗并获得知情同意。在治疗开始时，作者确认患者没有接受任何现有的 NE 治疗。
治疗在开始 suvorexant 治疗之前，进行了睡眠多导睡眠监测以推导基线时的睡眠结构（图 1）。Suvorexant (15 mg) 然后开始服用 0.25 片，每天一次，睡前服用。在开始使用 suvorexant 后的第一天，患者报告前一天晚上是他生命中第一次没有尿床。然后将 suvorexant 剂量逐渐增加至 0.5 和 0.75 片，间隔为 2 周。当患者体重达到 40 kg 时，剂量增加至 1 片 suvorexant (15 mg) 片剂作为维持剂量。因为药片没有刻痕，所以使用药片切割器分配正确的量。

图1  第一次睡眠多导睡眠监测（suvorexant 治疗前）。
药物剂量逐渐增加，同时监测副作用的存在。Suvorexant 以“标签外”方式给药，因为此时尚未在儿科患者中进行过 suvorexant 临床试验。患者开始服用非常小的剂量（15 毫克片剂的四分之一），根据日本法规，15 毫克片剂相当于小剂量。根据剂量的不同，suvorexant 最常报告的副作用是嗜睡、镇静、肌肉无力、梦境异常和头痛。然而，一项关于 suvorexant 对 10 至 20 岁青少年的影响的研究表明，suvorexant 是安全的，它可以被视为青少年失眠症的一种治疗选择。
结果和后续行动
在干预期间，NE 的频率逐渐下降，并略有变化，最终下降至 14 天中的 5 次（35.7%）。之后，保持 NE 的发生率，使其每 3 天发生 1 次。该结果被认为是 suvorexant 对 NE 的减少作用。当 NE 频率稳定到每 3 天发生 1 次时，停用 suvorexant 以确认它是否对 NE 频率有直接影响。停用 suvorexant 后，NE 的频率增加至 14 天中的 13 次 (92.9%)。当患者恢复 suvorexant 治疗时，NE 的频率再次下降至 14 天中的 5 次 (35.7%)。然后再次停用 Suvorexant 以评估 suvorexant 对 NE 的影响，NE 的频率再次增加到 14 天中的 13 次 (92.9%)。因此，停用 suvorexant 的过程重复两次，结果相同。为了研究 suvorexant 对睡眠的影响，作者在 suvorexant 治疗下进行了第二次睡眠多导睡眠监测（图 2）。检查期间未发生尿床。

图 2  第二次睡眠多导睡眠监测（在 suvorexant 治疗期间）。
比较了 suvorexant 治疗前和治疗期间的睡眠多导睡眠图数据（表 1）。
表格1  睡眠多导睡眠图分析

suvorexant 治疗前与 suvorexant 治疗期间的总睡眠时间没有显着变化（从 suvorexant 治疗前的 511 分钟睡眠到 suvorexant 治疗期间的 489.5 分钟）。suvorexant治疗前，非REM睡眠总量，尤其是清晨非REM睡眠总量较高。然而，给药后总体非快速眼动睡眠减少，尤其是清晨的非快速眼动睡眠。使用 suvorexant 时，REM 睡眠从基线时的 101.5 分钟（19.9%）增加到 122.1 分钟（24.9%），非 REM 睡眠期间 N2 的长度从 233 分钟（45.6%）增加到 287.5 分钟（58.7%）。相反，在非快速眼动睡眠期间，N3 从 160 分钟 (31.3%) 减少到 65 分钟 (13.3%)。N1 率没有显着变化（从治疗前的 3.2% 到治疗期间的 3.1%）。结果表明，suvorexant 给药导致更轻的睡眠结构。在开始第一剂 suvorexant 后，患者继续服用 suvorexant (15 mg) 1 年零 4 个月。NE 频率的降低持续存在。

讨论
以前没有报告描述过通过睡眠操作成功降低 NE 的频率。一项研究发现，褪黑激素不会改变治疗耐药的单症状性 NE 患者的 NE 频率。这个案例揭示了两个要点。首先是 suvorexant 通过降低 NE 的频率对难治性 NE 患者产生治疗效果。其次，NE 频率的降低可能是由于 suvorexant 引起的患者睡眠结构的改变，特别是深度睡眠向浅睡眠的转变。作者使用了一种为改变睡眠结构而开发的方法，作为对所有现有治疗均无反应的患者的 NE 治疗方法。对出生后不间断 NE 的患者给予 suvorexant 后，NE 的发生率降低了大约三分之一。治疗过程中，两次中断用药以确认药物效果。每一次，NE 的频率都会增加，直至达到基线水平，表明 suvorexant 可有效治疗顽固性 NE。Suvorexant 是一种食欲素受体拮抗剂，是一种在治疗失眠方面具有独特临床特征的新药。目前使用的很多失眠药物并没有生理性的睡眠诱导机制。它们通过增强大脑中一种抑制性神经递质 GABA 的作用来诱导睡眠，从而抑制中枢神经系统。相比之下，suvorexant 通过与大脑中食欲素兴奋性受体结合的食欲素肽的作用诱导睡眠，这些受体参与觉醒控制的生理觉醒诱导机制。因此，失眠患者服用 suvorexant 不会改变睡眠结构。事实上，一项研究发现安慰剂组和治疗组之间的睡眠结构没有与 suvorexant 相关的差异。Suvorexant 增加 N2 和 REM 睡眠。与其他失眠药物相比，这可以诱导更轻的睡眠。为研究 suvorexant 对睡眠的影响，在给药前和给药期间进行了睡眠多导睡眠监测。在本例患者中，suvorexant 改变了睡眠结构。在整体睡眠结构方面，睡眠多导睡眠图显示与治疗前相比，suvorexant 期间 REM 睡眠增加，非 REM 睡眠减少，N3 减少，N2 相应增加。Suvorexant 给药可能会增加 REM 睡眠并减少 N3，这可能会导致睡眠更浅。当用于失眠时，suvorexant 对睡眠结构的影响不同于 BZD 和非 BZD。这些结果表明，非 REM 睡眠，尤其是 N3，在睡眠障碍引起的顽固性 NE 中起着重要作用。N2 和 REM 睡眠似乎是降低 NE 频率的重要因素。睡眠多导睡眠图未报告对本患者有任何负面影响。然而，睡眠多导睡眠图评估应仅限于非生理性睡眠，例如睡眠不安或较浅的睡眠，因为多导睡眠图需要将设备连接到身体和患者住院。suvorexant 降低 NE 频率的机制似乎与睡眠深度的减少有关，这可能有助于感知睡眠期间的排尿冲动，有意识地抑制排尿并降低觉醒阈值，从而使患者能够醒来当他们有小便的冲动时，他们会更容易起来。尽管在本病例中 NE 未完全解决，但 suvorexant 显着降低了 NE 的频率。这些数据强烈表明睡眠结构与 NE 有关。未来，这种新疗法可应用于顽固性NE患者（尤其是睡眠深度过大引起的NE）、正在接受其他治疗的NE患者以及因疲劳引起的NE患者。该病例提供了有关 NE 病因的重要线索，有望支持未来随机试验的设计。
学习要点

• 在一名患有严重顽固性夜间遗尿症 (NE) 的 12 岁男孩中，suvorexant 通过改变睡眠结构成功地降低了 NE 的频率。
• Suvorexant 可能通过降低睡眠深度起作用，从而抑制排尿和/或促进清醒。
• 这种治疗代表了一种新颖有效的疗法，具有治疗难治性 NE 患者的潜力。