Pfeiffer 综合征中的气管软骨套管：从其罕见性中吸取的教训

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摘要
Pfeiffer 综合征是一种罕见的遗传性颅面疾病。由于颅缝早闭，上呼吸道阻塞在 Pfeiffer 综合征患者中很常见。由于称为气管软骨套管 (TCS) 的罕见先天性气道畸形，它们还可能出现下呼吸道阻塞。我们报告了一名患有复发性支气管肺炎的 Pfeiffer 综合征患者的病例，在气管切开术期间通过直接可视化偶然发现了 TCS。回顾和讨论了与这种罕见临床病症相关的文献。临床医生在遇到出现反复下呼吸道感染的颅缝早闭患者时应注意 TCS。应进行仔细细致的检查以寻找 TCS，尤其是颅缝早闭患者。
背景
Pfeiffer 综合征是一种在西方和亚洲人群中罕见的遗传性疾病。它最初由 Rudolf Pfeiffer 于 1964 年描述，其特征是某些颅骨过早融合（颅缝早闭）、中面部发育不全伴有喙状鼻尖、眼球突出、拇指和大脚趾异常宽和向内偏斜，以及传导性听力损失。 Pfeiffer 综合征患者通常因颅缝早闭而伴有上呼吸道阻塞。然而，还应识别下呼吸道异常，因为它们也可能因气管软骨套管 (TCS) 而出现下呼吸道阻塞，这是一种罕见的先天性气道畸形，其中存在连续的气管软骨圆柱体而不是离散的软骨环。必须通过气管切开术和对气道的警惕监测来早期干预 TCS，以防止与肉芽组织相关的并发症。
案例展示
一名足月出生的男孩具有 Pfeiffer 综合征的特征，包括矢状面颅缝早闭伴舟头畸形、眼距过宽、中面部发育不全、突出的拇指和大脚趾以及双侧肘部固定伸展。他从 3 个月大起就反复发作与上呼吸道阻塞相关的肺炎，需要在儿科重症监护病房进行无创通气。由于上呼吸道阻塞的症状，他在 8 个月大时第二次入院时接受了支气管镜检查以评估气道。由于较晚转诊至儿科呼吸科和儿科耳鼻喉科团队，他们检测到儿童后鼻孔狭窄的特征，气道评估进行得相对较晚。支气管镜检查发现双侧后鼻孔狭窄，左侧明显小于右侧。喉部其他结构正常。
使用柔性内窥镜进行气管镜检查；但是，直到那个时间点的隆突之前，都没有发现气管异常。由于他有持续性鼻塞和无法断氧的情况，双侧后鼻孔狭窄在 11 个月时修复，这是第一次气道评估后 3 个月。由于反复发作的呼吸窘迫和继发于肺炎的氧饱和度下降，导致手术延误，因此修复手术进行得很晚。术后，他在出院前继续住院观察和重新评估几天。不幸的是，即使在后鼻孔狭窄修复后，他仍然有与肺炎相关的上呼吸道阻塞的体征和症状，需要住院治疗。父母被告知需要进行气管切开术，但他们拒绝了。他后来因夜间持续气道正压通气 (CPAP) 而出院回家。使用夜间 CPAP，他的症状部分改善。血氧饱和度保持不变，但间歇性出现鼻塞和打鼾，尤其是在睡眠期间。父母必须使用 5-6 French 号吸管定期进行双侧鼻腔抽吸，每天大约六次，以清除鼻腔分泌物。他还被注意到体重增加不佳。
2 岁时，他出现咳嗽和流鼻涕并伴有 3 天低烧的病史。在被送往急诊室前 2 天，他被注意到活动较少并且呼吸费力增加。他出现严重呼吸窘迫，室内空气脉搏血氧饱和度读数为 54%，呼吸频率为 44 次/分钟，肋下和胸骨上明显衰退。肺部听诊显示双侧呼吸音减弱伴爆音。由于严重支气管肺炎导致呼吸衰竭，他被插管并在高呼吸机设置下通气。鉴于持续高温，他接受了几个疗程的抗生素治疗，并接受了 19 天的通风。
检查和治疗
术中发现气管僵硬狭窄，未触及气管环（图 1a）。进行了硬性气管镜检查，发现直到隆突处气管环都消失了（图 1b）。双侧主支气管亦狭窄。

图1
(a) 气管切开术过程中术中发现气管环缺失。气管用黑色箭头标注。图 1 (b) 气管内窥镜检查结果显示气管壁光滑，无粘膜凹陷，（A 为气管前壁，B 为隆突区）。


术后复查胸部CT可见气管管腔周围有一长段狭窄，周向高密度软组织，长0.9cm，矢状面呈沙漏状（图2） . 左主支气管管径小，周围软组织增厚相似，长2.2 cm，最窄径0.3 cm。左上、左下支气管和右主支气管正常。远端气管狭窄的周围不间断软骨的存在提示先天性 TCS。

图 2
CT 胸部显示气管（箭头）在矢状面的沙漏外观。

结果和后续行动
气管切开术后大约 2 天，注意到支气管排便变得轻松，他的一般状况得到改善，他能够睡得很好，没有呼吸困难。他从支气管肺炎、CPAP 和氧气中恢复过来，并在气管切开术后 26 天出院回家。在他出院 2 周后的临床复查中，他身体状况良好，体重相应增加。

讨论
Pfeiffer 综合征是一种在西方和亚洲人群中罕见的遗传病。全世界普法伊弗综合征的发病率约为十万分之一。 Pfeiffer 综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，也被认为是成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 基因突变引起的疾病的一部分，包括 Apert 综合征、Crouzon 综合征、Beare-Stevenson 综合征、FGFR2 相关孤立的冠状缝早闭和 Jackson-Weiss 综合征仅举几例。根据 Cohen 博士在 1993 年制定的分类，Pfeiffer 综合征的三种类型被定义为： 1 型，具有轻度典型表现的患者；2型和3型受影响更严重，以严重的眼球突出和中面部发育不全为特征，2型包括三叶草颅骨畸形，3型不存在。在2型和3型婴儿中，它通常与脑积水有关，肘关节的异常固定和强直以及内脏异常。 2 型和 3 型 Pfeiffer 综合征通常与神经发育异常有关，并且会缩短预期寿命。我们的患者最初被定性为 1 型 Pfeiffer 综合征，他患有颅缝早闭和中面部发育不全，包括双侧后鼻孔狭窄、突出的拇指和大脚趾，以及双侧肘部固定伸展。有非交通性脑积水，9月龄时行脑室腹腔分流术。在发现 TCS 后，该患者后来被诊断为患有 3 型普法伊弗综合征。正如 Pfeiffer 综合征所预期的那样，他有整体发育迟缓，对应于 2 岁时 12 个月的发育年龄。由于经济拮据，未进行 FGFR 基因研究。
FGFR 相关的颅缝早闭综合征，例如 Apert 综合征、Crouzon 综合征和 Pfeiffer 综合征，由于颅面畸形导致严重的上呼吸道损害。最近的几项研究探索了这些综合征的鼻腔和咽部气道容积。在 Apert 综合征婴儿中，气道损害在鼻腔中更为明显。随着他们长大，下颌骨的不成比例的增长将导致咽气道容积减少。至于 Crouzon 综合征和 Pfeiffer 综合征，鼻腔和咽部气道容积均显着减少。在 Pfeiffer 综合征中，除了先前存在的后鼻孔狭窄外，发育不全的蝶骨还导致鼻道高度和宽度受限。Pfeiffer 综合征患者面临的上呼吸道受限也是由于在整个咽部气道过程中观察到的中外侧和前后尺寸受限。因此，Pfeiffer 综合征患者可能受益于重建手术，即上颌中外侧扩张以及上颌下颌前移。虽然可以为该患者提供颅面重建的选择，但不幸的是，父母选择了更保守的方法。
TCS 是一种罕见的先天性气道畸形，其中有一个连续的、垂直融合的气管软骨圆柱体，而不是离散的软骨环。文献中描述了两种类型的 TCS：圆周型和后膜隔膜型。这种情况常与颅缝早闭综合征有关，如Apert综合征、Crouzon综合征和Pfeiffer综合征。异常的扩展可能影响从声门下到隆突或支气管。TCS 的发生是由促进间质内气管软骨祖细胞增殖的 FGFR 突变引起的。这种情况导致气道更加僵硬，气道清除能力差。这种情况可能会影响气道的机械特性并破坏自然气道保护机制的有效性。TCS 缺乏由中间纤维组织和膜部提供的正常气管的扩张性。这种情况可能会导致气管腔阻塞，尤其是在颈部弯曲的情况下睡觉时。在患有 TCS 和颅缝早闭的患者中，2 岁时的死亡率为 90%。几乎所有 TCS 患者都与过早死亡有关，平均死亡年龄为 3 岁。据推测，如果 TCS 导致气道保持相同大小并且患者的气道长得超过了气道，则会导致过早死亡。
TCS 几乎总是在尸检时被诊断出来。它通常是通过内窥镜检查偶然发现的，同时试图确定持续性呼吸困难的原因，在气管切开术或尸检期间直接观察气管。TCS 通常在颅缝早闭伴上呼吸道阻塞的患者中被发现较晚。上气道阻塞最初被认为是气道阻塞的唯一原因，因为该患者表现为多次发作的支气管肺炎伴上气道阻塞，最初发现他患有双侧后鼻孔狭窄。即使在后鼻孔狭窄修复后，他仍出现复发性支气管肺炎。这可能是由于气管柱僵硬导致与正常呼吸周期相关的自然、动态运动的丧失，导致清除分泌物的能力受损。第一次气道评估是在该患者 8 个月大时进行的；然而，TCS 的诊断可能被遗漏了，因为内窥镜检查结果可能很细微，并且可能被误解为继发于慢性气管炎的纤维化。因此，在气道评估期间始终寻找 TCS 的特征以避免漏诊非常重要。进行内窥镜检查时，如果气管内表面光滑，气管环没有正常粘膜压痕，后部膜部正常、稀疏或缺失，则应怀疑 TCS 的诊断。在这种情况下，放射成像可能有助于可视化患者可能患有的 TCS 类型。与我们的患者一样，对比 CT 扫描显示远端气管狭窄的周围不间断软骨的存在。因此，该患者可能患有环状 TCS。超声成像在筛查 TCS 高危患者和诊断 TCS 方面也发挥着作用。该模式被认为具有显着优势，因为它是非侵入性的，降低了电离辐射的风险，以及更低的成本和更大的便携性。
气管切开术对 TCS 患者有益，尤其是对伴有上气道阻塞的颅缝早闭综合征患者。气管切开术还可以更好地对异常气管柱进行支气管排便。一些作者提倡将气管切开术作为一种干预措施，以提供生存优势并延长寿命。气管切开术后护理对 TCS 患者至关重要，因为他们似乎对创伤和器械非常敏感。气管肉芽肿的形成可引起气道阻塞；因此，定期进行间歇性支气管镜检查并去除肉芽组织也很重要。
学习要点

• 高度怀疑气管软骨套管 (TCS) 非常重要，尤其是在颅缝早闭患者中。因此，应仔细调查以引起 TCS 的症状和体征，因为如果不专门寻找，很容易错过诊断。
• 在 Pfeiffer 综合征中，气道异常 (TCS) 的罕见性使其被漏诊。因此，仔细评估上呼吸道和下呼吸道的完整性对于先天性气道异常至关重要，以避免晚期诊断导致呼吸系统并发症。
• 在 TCS 患者中，通过气管切开术进行早期诊断和干预可以改善临床状况并提高患者的生存率。
• 对颅缝早闭患者进行早期和定期的气道评估也很重要，以便可以对患者进行早期干预。