巨大冠状动脉瘤是冠状病毒相关炎症综合征的一个特征

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摘要
一名5个月大的女婴在最近的冠状病毒大流行期间因发烧和出疹而入院。她的炎症标志物显着升高，并且这种疾病对一线广谱抗生素没有反应。尽管接受了静脉注射免疫球蛋白、类固醇和免疫调节剂的治疗，但后来冠状动脉瘤使病情复杂化，冠状动脉瘤仍被归类为巨大动脉瘤。尽管最初的 COVID-19 PCR 检测呈阴性，但该婴儿仍具有 COVID-19 抗体。该病例强调了非典型川崎样疾病与小儿多系统炎症综合征的关联——暂时与 COVID-19 感染相关。
背景
“2020 年 3 月，世卫组织宣布冠状病毒为全球大流行病”。由 COVID-19 传播的感染于 2019 年 12 月在中国武汉首次被发现，然后迅速传播到全球。据报道，在儿童中，COVID-19 疾病发生的频率较低，而且攻击性通常较低。然而，在 2020 年 4 月上旬，人们越来越担心越来越多的儿童出现暂时与 COVID-19 (PIMS-TS) 相关的儿科多系统炎症综合征。这些病例具有中毒性休克综合征和川崎病 (KD) 的共同重叠临床特征，血液参数与严重炎症一致。这已经在确诊为 PCR 阳性 COVID-19 感染的儿童以及被发现为 PCR 阴性的儿童中观察到。还观察到可能先前感染 COVID-19 的血清学证据。人们越来越担心，与冠状动脉瘤 (CAA) 相关的 COVID-19 相关炎症综合征正在英国儿童中出现，或者可能存在与这些病例相关的另一种不明传染性病原体。然而，也有人担心，在某些情况下，尽管及时治疗，儿童仍会出现并发症——此处描述的病例突出了这种担忧。
案例展示
一名 5 个月大的婴儿是双胞胎中的第一个，之前很健康，她出现了 40 °C 的高烧，随后在她的躯干和四肢出现了红斑皮疹（图 1A ）。在发烧的第 2 天，她就诊于当地医院——在那里她也被发现有两个瘀点（图 1B），因此入院并接受静脉注射头孢曲松治疗脓毒症。她仍然持续心动过速，在入院后的前 48 小时内需要快速输注 40mL/kg 的晶体液。随后，在发病第 5 天，她被转移到地区儿科重症监护病房，接受高流量氧气呼吸支持。入院时，她的急性血清时相反应物包括 C 反应蛋白 (CRP)、d-二聚体和白细胞计数明显偏高（表 1 ); 在她的血液、尿液或脑脊液 (CSF) 培养物中均未检测到细菌生长。扩展呼吸道病毒 PCR 呈阴性。婴儿的 COVID-19 拭子呈阴性，但入院一周后，COVID-19 抗体检测呈阳性。后来，她的手脚出现脱皮（图 1C），嘴唇红裂（图 1D）。

图1  发烧第 2 天发现身体出现红斑皮疹 (A) 入院后第 6 天腿上出现瘀点 (B) 第 6 天她的脚开始脱皮 (C) 10 她的嘴唇开始裂开并流血 (D)。

图 2  入院时右 (A) 和左 (B) 冠状动脉尺寸正常。LCA 在入院后 6 天内开始扩张 (C)。在接下来的 3 周内，右冠状动脉 (1) 和左冠状动脉 (2) 以及回旋支 (3) 出现了巨大的冠状动脉瘤 (D)。LCA，左冠状动脉。

表格1  入院时和每次治疗后的实验室结果

该孩子被怀疑诊断为 PIMS-TS，因此在她生病的第 5 天接受了静脉注射免疫球蛋白 (IG) 和甲泼尼龙。她最初的超声心动图未显示任何冠状动脉变化，然而，随后的超声心动图显示冠状动脉瘤——因此，她接受了阿那白滞素和英夫利昔单抗的进一步治疗。由于与 CAA 相关的血栓风险，她还开始服用阿司匹林和华法林。
调查
她的炎症标志物在进入重症监护病房时升高——CRP 50 mg/L、铁蛋白 937 ug/L、D-二聚体 6692——它们在治疗后的反应以及其他参数列于表1。她的初始超声心动图显示冠状动脉无扩张、心室功能良好以及轻微的二尖瓣和主动脉瓣反流。然而，在她生病的第 12 天，她的重复超声心动图显示中型 CAA——她的右冠状动脉 (RCA) 测量为 3 毫米（Z 评分 5），左冠状动脉（LCA）测量为 4 毫米（Z 评分 7）。在她生病的第 18 天进行的重复扫描显示巨大的 CAA；RCA 6 毫米（Z 评分 = 14），左前降 4 毫米（Z 评分 = 9）和左旋曲 7 毫米（Z 评分 19）。她始终具有正常的左心室功能，缩短分数 (FS) 37%，射血分数 (EF) 69%，二尖瓣环平面收缩期横向偏移 7 毫米，间隔 8 毫米，三尖瓣环平面收缩期偏移 15 毫米。她有生理性心包积液。在她生病的第 27 天，表 2和图 2）。
表 2  入院时和随访中的超声心动图发现


鉴别诊断

• 败血症。
• 非典型 KD。
• 与 COVID-19 相关的 PIMS-TS。
• 病毒感染——爱泼斯坦-巴尔病毒、肠道病毒、腺病毒、巨细胞病毒。对上述鉴别诊断进行探讨。在没有任何阳性培养物（血液、尿液、痰液和脑脊液）和病毒 PCR 以及 COVID-19 抗体存在的情况下，探索了 COVID-19 相关 PIMS-TS 的诊断。
  

治疗
她最初接受静脉注射头孢曲松治疗脓毒症。在怀疑 PIMS-TS 后，她在第 5 天接受静脉注射 IG 2 克/公斤和小剂量阿司匹林 5 毫克/公斤/天。第 7 天开始使用甲泼尼龙 10 毫克/公斤/天和阿那白滞素 4 毫克/公斤/天，因为持续的温度。鉴于她持续高的炎症标志物和扩张的冠状动脉，她后来在第 12 天接受了英夫利昔单抗治疗。根据表 3 的药物时间表。
表3  给予的治疗和剂量


结果和后续行动
患者已出院并继续服用阿司匹林、泼尼松龙和华法林。她每周在儿科和儿科心脏病联合诊所接受复查超声心动图检查并监测她的国际标准化比值 (INR)。尽管有多个巨大的 CAA，但她的血液检查结果正常，12 导联心电图正常，超声心动图显示心室功能良好。
讨论
本病例报告强调，即使没有呼吸系统受累或心脏功能障碍，儿童感染 COVID-19 也会导致快速进展的 CAA。与已发表的报告相反，血流动力学不稳定、心室功能障碍、心肌缺血或心肌心包炎在此类病例中可能并不明显。在英国，患有多系统炎症状态需要重症监护的所有年龄段的儿童人数显着增加。由于炎症状态与非典型 KD 具有重叠特征，许多儿童已根据 KD 方案进行了医学管理。KD 是一种炎症性疾病，主要影响幼儿，并且与冠状动脉血管炎有关，在超过三分之一未治疗的婴儿中随后形成动脉瘤。动脉瘤患者终生有冠状动脉血栓形成或狭窄病变发展的风险，这可能导致心肌缺血、梗塞或死亡。用静脉注射 IG 治疗急性疾病可降低 CAA 的风险，是推荐的标准治疗方法。对于对 IVIG 无反应的患者，建议使用皮质类固醇、英夫利昔单抗或其他免疫抑制剂。对 IVIG 和免疫调节剂有耐药性的患者发生 CAA 的风险也增加。血栓形成和狭窄并发症的风险与动脉瘤大小有关。大动脉瘤或巨大动脉瘤（Z 评分 ≧ 10）最不可能消退。这些病变与急性疾病后 30 年内血栓性冠状动脉闭塞导致主要不良冠状动脉事件的风险高达 50% 相关。动脉瘤内血栓形成的风险在 KD 急性发作后的前 2 年内最高，但会持续终生。长期管理基于预防血栓形成、在血栓形成或狭窄发生时及早发现以及降低心血管风险的一般措施。美国心脏协会将巨型CAA归类为z评分≧10。该患者左回旋支动脉的 Z 评分为 19，明显高于上述分界值。COVID-19 相关炎症综合征是否与超大或巨大 CAA 风险增加有关，将是未来研究的一个有价值的领域，并有助于指导为此类患者制定量身定制的管理计划。或者，KD 可能是在接触 COVID-19 时开始的，这可能有助于我们更清楚地了解病情。然而，最近的报告记录了 PIMS-TS 和 KD 之间的差异——例如，更高的中位年龄和更高的炎症标志物。我们的病例在这方面有所不同，因为他们是在 5 个月大时出现的。随着世界上报道的病例越来越多，将有更明确的信息可用于阐明不同年龄段儿童PIMS-TS相关心血管并发症的机制。由于我们的患者患有巨大的 CAA，她将接受终生的心脏病学随访，继续服用阿司匹林和抗凝药物。她将需要避免心脏危险因素的建议，例如低脂肪饮食和定期锻炼。她还将需要针对特定​​人员的协议，以便服务人员事先了解患者的病史，并在发生心脏紧急情况时迅速采取行动。

结论
在这种情况下，存在与 CAA 相关的体温、皮疹、显着升高的急性期反应物和阳性 COVID-19 抗体测试有助于确定 PIMS-TS 的诊断。该病例强调了使用超声心动图密切监测心脏以及早发现与 PIMS-TS 相关的任何心脏并发症的重要性。及早发现此类并发症将允许及时开始最有效的急性治疗、更好的父母咨询以及制定适当的长期管理计划。
病人的观点
第一天
今天天气真热，我和孩子们在花园里度过了一天。婴儿们待在帐篷里，这样他们就可以得到阴凉——但他们确实很热，很烦人，所以我把他们带进了屋子。我注意到我们的宝宝有点灰白和温暖，但她没有体温。第二天晚上，她变得更加不安，并开始发烧——她的体温对 Calpol 有反应，但她仍然不安。
第 2 天
清晨，她仍然心神不定——我给她脱了衣服，发现她背上的背心形状起了皮疹。我最初认为皮疹看起来像过敏反应，但拨打了 111 寻求建议。我通过电话与医生讨论，我们讨论了当前大流行的困难，但他们后来建议我带她去做评估。非工作时间 GP 将我们送到 A 和 E，由儿科团队进行评估。高级儿科医生注意到她腿上有三个瘀点，并建议开始治疗败血症。他们还告诉我她患有扁桃体炎。他们采集了尿液样本、血液测试和 COVID-19 拭子。接下来的几天是一片模糊所以下面是我能从我给家人和朋友的更新中描述的尽可能多的。
第 3 天
晚上，我们宝宝的心率飙升，体温无法控制。她的心电图看起来很清晰，胸部 X 光检查结果令团队满意，血气分析正常。她很难口服食物，所以她的药物是静脉注射的，她有一个鼻胃管用于她的饲料。她的舌头到处都是小溃疡。她被转移到高度依赖状态，此时医生说它看起来像与 COVID-19 相关的川崎病。我解释说，这不可能是由于我们一直在隔离的冠状病毒引起的。晚上晚些时候，她的血气恶化了，麻醉师来找我，以防她需要插管。我的心都碎了。
第4天
她的体温似乎更合理了，脸色也恢复了正常，我跟她说话时她似乎又看了我一眼。她做了回声和心电图检查，结果都很好。她的血气显示出好转的迹象，在我看来她正在恢复正常。她的 COVID-19 结果呈阴性。随着情况似乎有所好转，我离开她身边去冲个澡。当我回到房间时，医生们正在忙忙碌碌，我被告知她需要被转移到另一家医院的重症监护室，因为一些血液结果令人担忧，显示出凝血问题和高感染标记。由于大流行，我不能和她一起乘坐救护车旅行，远离她去医院是我第一次因担心她的未来而崩溃。她被隔离并通过鼻塞吸入高流量氧气，她的心率约为 200 bpm。她真的呼吸困难。我不得不像所有医务人员一样在她周围穿上防护服和防护设备。她正在服用强效抗生素治疗脑膜炎和中毒性休克等疾病。她还被给予温和的镇静剂以帮助她安定下来。
第5天
她继续使用高流量空气来支持她的呼吸。她用过的各种插管都失效了，每次都越来越难以穿刺静脉。他们在她的头上插了一根插管。那天我遇到了儿科传染病顾问。她告诉我，她认为该病例是最近媒体报道的川崎病例，因为所有症状都很相似，并向我提供了有关三种可能治疗方法的信息。1-免疫球蛋白。2—阿那白滞素。3—英夫利昔单抗。当时我对这个诊断非常怀疑，因为我坚持认为她没有接触过 COVID-19，并问医生如果她早 6 个月来，她会如何治疗这种疾病。医生解释说，她已经考虑过这个问题，并且觉得她会遵循完全相同的攻击路线，但她可能又花了一周左右的时间才做出诊断。这让我放心了，那天晚上我们开始接受推荐的治疗，即一剂免疫球蛋白。
第6天
她似乎开始好转，体温趋于平稳，高流量的空气被移除，心率也平静下来。我们从重症监护病房转移到高依赖病房。从我们解除隔离的那一刻起，我们的宝宝就变得更糟了，一直在哭。当时我非常害怕，因为似乎没有人理解她为什么如此沮丧，只是暗示她可能因为多个插管、验血等而感到疼痛。下次我给她换尿布时，我注意到她的脚特别肿皮疹在他们身上，这也在她的手上。我向医生指出了这一点，他们建议有可能进入川崎治疗方案的第二阶段。
第 7 天
她的体温回升，对扑热息痛不再有反应。她的心率恢复到 200bpm，她对免疫球蛋白做出的所有积极改善似乎都消失了。她重新开始进行心电图监测，头部的插管坏了。她服用阿司匹林来稀释血液、类固醇和下一个疗程的川崎治疗——阿那白滞素。那天晚些时候，他们决定通过她的腹股沟在她的股动脉上放一根线。他们告诉我她患有贫血，可能需要在某个时候输血，也可能需要通气。到了晚上，她精神焕发，口服了一些食物，看起来随着病情的改善，不需要通气和输血。她的体温和心率似乎都平静了下来。
第8天
在清晨，她呕吐得很厉害，呕吐在她的喂食管里。她被放回静脉输液。她的体温和心率都恢复了。当天晚些时候，她完成了腰椎穿刺，最初显示白细胞计数略有升高，但没有太过令人担忧，表明脑膜炎或败血症，似乎与感染保持一致。医生告诉我，他们觉得我们的宝宝已经很糟糕了，他们觉得她可能会开始有所改善，尽管可能不会立即好转。
第9天
她的贫血恶化了，输血也完成了。
第 10 天
她的嘴唇明显裂开并开始流血，但在其他方面她似乎有所好转。她的心率和体温都平静了下来。医生们现在不那么担心了，并决定将她从高依赖病房转移到住院病房是安全的。我发现这种变化很难适应。我觉得病房里的支持较少，并且担心她的喂养。这是高依赖性带来的巨大变化。我们的宝宝真的很难安顿下来，整个晚上都在哭。Oramorph 和 Calpol 的效果有限，她似乎在挣扎。医生查房后告诉我，她的血液检查结果恶化了，她的类固醇剂量将增加到原来的十倍。
第 11 天
（发现冠状动脉炎症）她血液中的感染标记物似乎下降了，呈阳性。我被告知她的中心静脉导管开始阻塞，但他们会尽可能长时间地保持导管而不会有感染的风险。在 High Dependency 期间，她一直定期进行超声心动图检查，但今天是第一个显示她的动脉发炎的超声心动图。她仍然难以安定下来，医生告诉我，她的腰椎已经出现脑膜感染，这会导致她非常痛苦的头痛，这可以解释为什么她会如此不适。
第 12 天
（COVID-19 抗体阳性结果）今天有人告诉我，她的 COVID-19 抗体测试结果呈阳性，老实说，我真的很震惊。我仍然不明白她怎么会接触到这种疾病。她的不适和疼痛程度仍然很高，此时他们决定给她使用英夫利昔单抗。
第 13 天
这是她开始采取一些真正积极的步骤的地方。她总体上变得更快乐了，她可以通过口头进食，她的体温也变得更容易控制，而且她似乎真的在进步。我对我们正在康复的道路上感到非常有信心，从现在开始，由于医生的干预少了一点，我们似乎只是在那里进行监测而不是治疗，所以日子开始变得有点融为一体，所以很多。
第 15 天
她有另一张超声心动图显示她的动脉恶化和动脉瘤。医生开始服用 Clexane 以防止凝血。她的外表看起来仍然好多了，而且她能够拔掉她的喂食管。
第 17 天
验血正在改善，她的外在风度继续改善。她经常起床玩耍并微笑。然而，此时医生建议我，虽然大多数血液检查都有所改善，但他担心凝血和潜在的心脏病发作，这让我又回到了担心的阶段。表面上看起来过得很好的她，很难听到这样的消息。我接受过注射 Clexane 的培训，这不是很好，但是为了能够从医院回家并尽可能保持她的健康，这是必要的事情。
第 20 天
通过回声定期监测显示冠状动脉测量高达 8 毫米。除血小板水平外，所有血液结果均有所改善。心脏病专家与我直接交谈，警告我破裂的真正可能性会导致她死亡，因为任何人都无能为力。我点点头，当时接受了这个。他离开了房间，我立刻崩溃了，除了失去孩子的可能性之外，无法专注于任何事情。最近采取了如此积极的措施后，我发现很难理解她现在的处境和我们在重症监护室时一样危险，而且她显然病了。我振作起来，打电话给我丈夫告诉他，当我大声说出这些话时，我听到他崩溃了。
第 26 天
在进行了定期血液和超声检查后，医生们最终同意他们认为她的冠状动脉已经稳定在 6 到 8 毫米之间，我们当天可以自由回家，第二天作为一对夫妇返回与医生会面。回到家后，她整个晚上都对着姐姐们咧着嘴笑，看起来很好，很高兴回到家。
第 27 天
我们回到医院进行血液检查和回声检查。我们的医生对我们不得不注射 Clexane 表示同情，因为每次注射后她的衣服都在流血，因此决定让她改用口服华法林。我们接受了使用足跟采血测试来检查她的 INR 水平和最终回声的培训，这加强了稳定的动脉。
第 38 天
今天作为门诊病人做了一些回声和血液检查后，我们又回来了。华法林终于将 INR 控制在 2 到 3 的范围内，因此她可以停止 Clexane 注射，这是一个巨大的缓解，因为我们一直在努力应对她在家后通过床单、babygros 和衣服流血的问题以及注射的不适感和腿部的瘀伤。今天的回声显示我们宝宝的冠状动脉有 9 毫米，这是一个轻微的增长，但心脏病专家并不担心，所以我们已经设法将所有的恐惧抛在脑后，希望这只是一个昙花一现。我们已经讨论了可能使用 β 受体阻滞剂来减慢她的心率，以减轻通过她的动脉的血液压力，并希望给他们一个机会来收缩，但它还没有到位。她将于周一进行另一次扫描。这是一个持续不断的旅程，但我们希望她现在正在康复的道路上，并且意识到这可能是一条漫长的道路。
学习要点

• COVID-19感染可引起儿童多系统炎症综合征（paediatric multisystem inflammatory syndrome，PIMS）。
• PIMS 可能引发非典型的川崎样疾病，导致血液动力学受损或冠状动脉瘤。
• 出现川崎样疾病的 COVID-19 感染需要通过频繁的超声心动图密切监测心脏和冠状动脉。
• COVID-19 引发的川崎样疾病可能对静脉注射免疫球蛋白和免疫调节剂无效。