阿曼使用因子 IX Fc 融合蛋白的经验

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摘要
我们描述了我们在使用因子 IX Fc 融合蛋白治疗血友病 B 患者方面的本地经验。两名患有 B 型血友病的儿童使用个性化/定制的因子 IX Fc 融合蛋白给药方案进行治疗。与标准半衰期因子 IX 相比，因子 IX Fc 融合蛋白的预防具有成本效益，注射次数少得多，出血控制更好，耐受性提高或没有抑制剂产生。
背景
血友病 B 是一种 X 连锁遗传病，由因子 IX (FIX) 缺失或缺陷引起；它也被称为 FIX 缺乏症或圣诞病。虽然它是从女性携带者传给受影响的孩子，但 33% 的病例是由自发突变引起的。
疾病的严重程度取决于 FIX 的血浆水平。因此，如果水平介于 5% 和 <40% 之间，则血友病 B 被归类为轻度血友病 B，并且这些患者仅在严重受伤或外伤后才会出现出血。中度血友病 B 患者的 FIX 血浆水平在 1% 和 5% 之间。他们偶尔会出现自发性出血或因受伤而出血。严重血友病 B 患者的 FIX 血浆水平 <1%。它们通常表现为关节或肌肉自发性出血。
FIX 凝血浓缩物无论是血浆衍生产品还是重组产品都用于治疗 B 型血友病。血浆衍生凝血因子 FIX 浓缩物继续使用，并且在可预见的未来可能仍然是一种重要的治疗选择。血浆衍生产品的给药与病原体传播的风险有关。然而，通过现代制造技术，这种风险即使没有完全消除，也已大大降低。预防性治疗以防止出血是严重血友病 B 患者的标准治疗。鉴于标准重组 FIX (rFIX) 浓缩物的半衰期约为 18 小时，每两周输注一次有助于维持 FIX 水平 >1%，从而减少自发性出血的风险。自 2014 年以来，得益于先进的技术，一种新的延长半衰期的 FIX 可用，平均终末半衰期为 82–120 小时，这种新产品显着延长了注射间隔。
在这种情况下，我们旨在说明我们在长效 FIX（Fc 融合蛋白，eftenonacog alfa；Alprolix，Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)，瑞典斯德哥尔摩）方面的经验。我们报告了两个关于血友病 B 患者的教育案例研究，这些患者受益于该药物的定制/个性化预防方案。
案例展示案例一
一名 2015 年 5 月出生的男孩因反复出现不同大小和位置的瘀伤、容易渗出和长时间出血而被转诊至我科。他在出生后的第一周接受了割礼，几乎没有渗液。父母非近亲，无出血性疾病家族史。在凝血试验显示活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) 延长后，他在 8 个月大时被诊断出患有严重的 B 型血友病（FIX 测定 0.0029 U/mL）。孩子的母亲就疾病的性质、预期的病程和并发症进行了广泛的咨询。此外，她还接受了关于保持安全的家庭环境以防止创伤的教育。医护人员还与她讨论了在孩子出生 1 年后开始预防性替代治疗的可能性，
孩子 9 个月大时，因右手广泛肌肉血肿肿胀再次入院，接受新鲜冰冻血浆治疗。住院 2 天后肿胀没有消退，疼痛加剧。因此，他被给予凝血酶原复合物（FII、FVII、FIX 和 FX）。之后，他在不同部位又经历了四次出血，并通过局部措施和凝血酶原复合物进行了控制。在 19 个月大时，孩子因左侧臀部瘀伤入院，并通过单剂量长效 FIX（Fc 融合蛋白，eftenonacog alfa；Alprolix，瑞典孤儿 Biovitrum AB（publ），瑞典斯德哥尔摩）控制疼痛剂量为 1000 IU（84.7 IU/kg）。给孩子注射了整瓶注射剂以防止浪费。2岁时，孩子因牙龈出血入院，使用一剂 1000 IU 的长效 FIX 和局部氨甲环酸再次得到控制。三个月后的 2017 年 8 月，27 个月大的他因严重的腹膜内出血被送入儿科重症监护病房，接受浓缩红细胞输注和长效 FIX 治疗。之后，每 10 天开始使用 1000 IU（77 IU/kg）的长效 FIX 进行预防。在至少 3 年的随访期间，他的 FIX 谷水平保持在 2.5%–3%，没有再发生出血事件（他因严重的腹膜内出血被收治在儿科重症监护病房，接受浓缩红细胞输注和长效 FIX 治疗。之后，每 10 天开始使用 1000 IU（77 IU/kg）的长效 FIX 进行预防。在至少 3 年的随访期间，他的 FIX 谷水平保持在 2.5%–3%，没有再发生出血事件（他因严重的腹膜内出血被收治在儿科重症监护病房，接受浓缩红细胞输注和长效 FIX 治疗。之后，每 10 天开始使用 1000 IU（77 IU/kg）的长效 FIX 进行预防。在至少 3 年的随访期间，他的 FIX 谷水平保持在 2.5%–3%，没有再发生出血事件（表 1）。无论他的体重如何，都维持相同的因子剂量 1000 IU。Bethesda 年度化验未检测到抑制剂。
表格1  患者开始使用长效因子 IX Fc 融合蛋白前后的出血事件记录

案例二
一名 6 个月大的男孩因包皮环切术后出血于 2014 年 9 月被转诊到我们中心。孩子没有病史或出血事件（表 2）。第一次入院时，孩子情况良好，包皮环切部位周围的血迹很少，但没有活动性出血的报道。最初，血液学检查显示 52 秒的延长 aPTT 和 0.003 U/mL 的 FIX 水平表明严重的血友病 B。所有其他因素均正常。还进行了冯维勒布兰德病的诊断检查。由于没有任何活动性出血，孩子没有接受任何治疗并出院了。后来，他经历了三次不同部位的出血；最严重的事件是阴囊血肿，为此他接受了局部和静脉内的凝血酶原复合物治疗。
表 2  患者开始使用长效因子 IX Fc 融合蛋白前后的出血事件记录

2015 年 11 月，在 20 个月的生命和左脚踝关节积血发作后，孩子开始服用长效 FIX（Fc 融合蛋白，eftenonacog alfa；Alprolix，瑞典孤儿 Biovitrum AB（publ），瑞典斯德哥尔摩），剂量为 1000 IU（90 IU/kg；满瓶以防止浪费）每 10 天一次（表 3）。在治疗的第 8 天，FIX 谷水平为 9%，因此临床团队决定每 2 周进行一次预防，同时监测谷水平。他没有进一步的关节出血，母亲报告说他在注射 3 周后才开始出现瘀伤。从 2016 年 10 月 26 日开始，他的 FIX 谷值在 2 周后为 3%，然后在 3 周后降至 2%。
表3  长效因子 IX 预防性治疗的剂量、频率和持续时间

从那以后，孩子一直定期服用 FIX Fc 融合 (FIXF) 蛋白，他一切都很好，并按时来诊所。Bethesda 检测每 12 个月进行一次以测量抑制剂，但未发现抑制剂。2020 年 3 月 8 日，孩子因轻微出血而受伤。然而，他的下巴需要缝三针，所以出现了渗血的情况；渗出自发停止。孩子和他的父母对每 3 周注射 1 次（第 20 天注射 1 次）的有效预防计划感到满意。

讨论
本论文重点介绍了 B 型血友病的管理、使用延长半衰期的 rFIXF 浓缩物进行预防及其实践方面，重点介绍了两个说明性案例研究。
这两个案例表明患者之间的药代动力学差异导致使用与药物包装说明书中推荐的不同剂量和延长半衰期 FIX 的注射间隔。患者的临床反应是选择给药方案和注射间隔的重要因素。
很明显，这两个病例在开始延长半衰期 FIX 预防之前有严重的出血事件和家庭负担。在这两种情况下，Fc 融合蛋白（eftenonacog alfa；Alprolix，Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)，Stockholm, Sweden）在男孩大量流血并且其中一人经历了危及生命的出血事件后开始使用。在第二个案例中，使用标准半衰期产品进行预防无法有效预防出血，并且由于静脉通路困难以及需要在离家以外的医疗中心频繁注射而导致依从性不足而受到阻碍。
虽然通过预防性治疗可以有效预防出血，但一些挑战与使用标准半衰期 FIX 产品有关。由于半衰期相对较短，它们需要高注射/输注频率，通常至少每周两次。因此，患者对治疗的依从性可能会受到负面影响。此外，由于年幼儿童的静脉通路通常较差，因此频繁输液对儿童、他们的父母或看护人来说可能会很困难、很痛苦并且压力很大。相反，创新的延长半衰期的 FIX 在输注时间方面为患者提供了更大的灵活性。这两个孩子接受的注射次数较少，这确保了更好的依从性、满意度和对出血事件的控制。长效 FIX 还允许将凝血因子活性维持在所需水平，并达到满足患者身体活动强度的适当水平。最终，它通过个性化的输液时间表帮助患者开始和/或维持预防方案。
最后，与标准半衰期 FIX 相比，使用延长半衰期的 rFIXF 蛋白进行治疗具有成本效益，尤其是在使用注射次数较少的个性化/定制给药方案时。
学习要点

• 因子 IX (FIX) Fc 融合蛋白用于控制血友病 B。
• 与标准半衰期 FIX 相比，它具有成本效益。
• 它允许更好的给药时间表和更少的注射。