一线基因组测序将继续存在，但临床表型分析将有多重要？

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随着具有成本效益的下一代测序技术的进步已经对临床医学产生影响，人们可能会认为临床表型分析应该成为诊断遗传病症的事后考虑。在这里，我们举例说明为什么情况并非如此。我们报告了一名非近亲父母在 38 周时出生的孩子，该孩子在 4 个月大时因喂养不良、发育迟缓、畸形特征和发育迟缓而到儿科团队就诊。面部特征包括眼距过远、双侧上睑下垂、下斜睑裂、高弓腭、长手指和脚趾以及巨头畸形。

怀疑是 RA 病变的临床诊断，并且对患者的 DNA 进行了 Ras-MAPK 通路（靶向基因组）内 15 个基因的致病性变异分析——这是当时最新的可用检测。NF1 c.3218_3232dup22 中的母系遗传变异被鉴定并报告为意义不确定的变异。这种变异也存在于他的母亲身上（父亲无法进行测试）。发现这种变异是出乎意料的，但由于它是母系遗传的，而且他的母亲表现出相似的表型，因此初步诊断为 Noonan-NF1（1 型神经纤维瘤病）相关疾病。鉴于 NF1 变异的意义不明且与临床表型的契合度不明确，他继续进行双全外显子组测序，但未发现任何相关的致病变异。7 岁时，由于颈椎异常的新进展，他从神经外科转诊到遗传学诊所。基因组测试的进步意味着患者和母亲都能够接受进一步的不可知双核外显子组序列分析。然后发现患者是SKI错义变异的杂合子（c.59C>T，p.Thr20Met 4 类变异）——这在母亲身上不存在。先前被诊断患有 Shprintzen-Goldberg 综合征 (SGS) 的患者也有类似的变异。我们患者的表型随着时间的推移而演变，最终在外显子组测序中检测到时，SGS 的诊断更加明显。该报告说明了临床表型分析和对患者进行反复临床检查以帮助诊断的重要性。即使最初的外显子组测序被认为是阴性的，详细的临床表型分析也能对这名患者做出诊断。研究遗传技术将继续进步，但这使得临床表型分析变得更加重要，因为诊断必须同时符合遗传和表型情况。有前途的技术的进一步进步将推动基因组医学的进步。然而，改进表型算法的研究对于诊断可能同样重要。有人提出，这一领域可能被忽视，目前的算法在临床表型分析方面可能缺乏准确性。由于临床表型分析的重要性，应进一步研究表型分析算法；基因组测序将继续存在，但临床表型分析仍然是一种重要的诊断工具。
学习要点

• 尽管基因组检测取得了进步，但临床表型分析在诊断遗传病症方面仍然很重要。
• 由于不断发展的表型，对具有潜在遗传病症的患者进行反复临床检查将有助于诊断。