偏侧巨脑畸形引起的难治性新生儿惊厥

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描述
我们报告了一例女性婴儿在妊娠 38 周 + 2 天时通过自然正常阴道分娩足月出生的病例，由于妊娠顺利。母亲 20 岁出头，妊娠 2 para 1，没有明显的病史。她没有任何早发性新生儿败血症的危险因素，包括 B 族链球菌定植或绒毛膜羊膜炎感染。在分娩前 2 天，她在妊娠晚期进行了一次晚期次优胎儿异常扫描，结果显示胎儿过小，胎儿大脑有透明隔腔未显示。在妊娠 30 周的第三个三个月开始时进行的先前超声检查是正常的。除了妊娠 9 周时的剧吐和妊娠 11 周时的自限性胎儿心动过速发作外，产前病程无明显异常，对此母亲感到放心。否则，婴儿生长正常，羊水和多普勒指数正常。母亲没有在胎儿医学科进行进一步的影像学检查或特殊随访。分娩当天，她出现阵痛，比预产期提前了 5 天，并在漏酒4小时后交付。她的分娩和围产期过程顺利。婴儿出生时状况良好，出生后立即哭泣。查出小于胎龄儿，体重2.495kg，低血糖，血糖2.7mmol/L。给予她 1 mL 葡萄糖凝胶，使她的血糖恢复正常。她没有畸形特征。
在生命的第二天，对患者进行了颅骨超声检查，以遵循产前超声检查的结果。产后头部超声显示胼胝体发育不全，基底节区有线状和细结节状回声影，提示矿化性血管病变。由于胼胝体发育不全，它还显示出正常的心室，但额角分离较宽（图 1）。患者被收入产后病房安排脑部 MRI 以进一步表征超声检查结果。入院时，婴儿出现新生儿癫痫发作，表现为四肢阵挛性运动，眼睛向右偏斜，持续 45-50 秒，无生命不稳。低血糖读数为 3.1 mmol/L。2 分钟后，她再次发作，持续时间不到 10 秒。因此，由于新生儿癫痫发作，患者准备转移到新生儿重症监护病房 (NICU) 进行密切监测、进一步检查和抗惊厥药物管理。

图1  出生后第二天的头部超声扫描显示胼胝体发育不全。
在进入 NICU 时，患者接受了负荷和维持剂量的苯巴比妥。此外，她还接受了一剂苯妥英的负荷剂量。咨询了神经病学小组，报告没有畸形特征、语气、力量和反射正常，背部和皮肤正常。他们建议如下：让患者服用左乙拉西坦 40 mg/kg，并让患者维持左乙拉西坦维持剂量 40 mg/kg/天，每 12 小时一次。如果对前两种抗惊厥药物没有反应而诊断为癫痫发作难治性，他们建议按顺序执行以下步骤：再给予左乙拉西坦负荷剂量 20 mg/kg，给患者负荷苯巴比妥 10 mg/kg，然后开始咪达唑仑滴注。就潜在诊断而言，他们建议考虑中枢神经系统感染，进行感染、遗传和代谢检查，并进行脑部 MRI 和脑电图 (EEG)。就微阵列而言，传染性、代谢和遗传检查没有什么特别之处。未进行全外显子组测序 (WES) 和其他脑畸形基因检测。
该患者正在接受一线抗生素、氨苄西林和阿米卡星治疗，同时还需要进行全面的化脓性检查。48 小时血、尿和脑脊液培养阴性后停用抗生素。血液病毒学阴性。
由于异常不对称背景和频繁的右侧癫痫活动，脑电图显示异常记录。脑部 MRI 显示如下：右侧额顶皮质增厚并伴有沟槽下、轻度弥散受限以及灰白质分化丧失、白质变薄和与左侧相比信号强度异常的证据。在磁敏感加权成像上注意到了相邻的多个线性病灶的盛开磁敏感伪影，可能代表发育不良的穿支血管。此外，右侧基底节不对称，尤其是尾状核与左侧相比不明显，右侧侧脑室体部扩大，额角变薄变尖。而且，它显示胼胝体的膝部和前体变薄。上述特征符合次全半侧巨脑畸形 (HME) (图 2）。


图 2  大脑的 MRI 横向视图显示令人印象深刻的右侧次全偏侧巨脑畸形（箭头）。

在生命的第三天和第四天，使用左乙拉西坦和苯巴比妥控制癫痫发作。在生命的第五天，注意到咂嘴。左乙拉西坦剂量增加至 50 mg/kg/天。脑功能监测示患者抽搐1小时以上，血流动力学稳定。婴儿服用了 10 mg/kg 的苯巴比妥。然后患者继续服用 5 mg/kg/天的苯巴比妥和 50 mg/kg/天的左乙拉西坦。出生后第 6 天，患者反复出现拍嘴唇和上翻眼球等异常运动，并伴有心动过速。神经病学团队建议将左乙拉西坦剂量增加至 60 mg/kg/天，将苯巴比妥剂量增加至 7 mg/kg/天，以防因脑部疾病进一步发作。如果经常发作，他们建议给予 20 mg/kg 的左乙拉西坦负荷剂量，开始咪达唑仑滴注（负荷剂量为 0.1 mg/kg/剂，然后以 0.1 mg/kg/小时的速度持续输注），并将患者转移到三级医院连续脑电图。调整药物后癫痫发作得到控制。患者继续接受口胃管喂养以防止误吸。与父母安排了多学科会议，讨论长期管理和预期结果，包括顽固性癫痫发作、发育迟缓、智力和吞咽功能障碍。癫痫发作控制后，患者被留在新生儿重症监护病房，主要作为饲养员和父母教育。1 毫克/千克/剂，然后连续输注 0.1 毫克/千克/小时），并将患者转移到三级医院进行连续脑电图检查。调整药物后癫痫发作得到控制。患者继续接受口胃管喂养以防止误吸。与父母安排了多学科会议，讨论长期管理和预期结果，包括顽固性癫痫发作、发育迟缓、智力和吞咽功能障碍。癫痫发作控制后，患者被留在新生儿重症监护病房，主要作为饲养员和父母教育。
1 毫克/千克/剂，然后连续输注 0.1 毫克/千克/小时），并将患者转移到三级医院进行连续脑电图检查。调整药物后癫痫发作得到控制。患者继续接受口胃管喂养以防止误吸。与父母安排了多学科会议，讨论长期管理和预期结果，包括顽固性癫痫发作、发育迟缓、智力和吞咽功能障碍。癫痫发作控制后，患者被留在新生儿重症监护病房，主要作为饲养员和父母教育。与父母安排了多学科会议，讨论长期管理和预期结果，包括顽固性癫痫发作、发育迟缓、智力和吞咽功能障碍。癫痫发作控制后，患者被留在新生儿重症监护病房，主要作为饲养员和父母教育。与父母安排了多学科会议，讨论长期管理和预期结果，包括顽固性癫痫发作、发育迟缓、智力和吞咽功能障碍。癫痫发作控制后，患者被留在新生儿重症监护病房，主要作为饲养员和父母教育。出生后 2 周，患者出院回家，口服苯巴比妥 7 mg/kg/天和左乙拉西坦 60 mg/kg/天，神经病学小组将在 2 个月内对其进行随访。出院前进行了听力评估，结果显示双侧耳声发射和听性脑干反应测试通过。根据言语语言病理学小组的评估，婴儿被发现具有良好的吸吮和吞咽能力。因此，她通过经口进食出院，体重为 2.71 公斤，并进行了神经病学、物理治疗和职业治疗随访。出院两天后，患者因自限性上肢和下肢肌阵挛性抽搐伴眼球偏斜到当地三级医院急诊室就诊。所有事件持续 30 秒并且频率增加，大约每 2 小时一次。为患者订购了全血细胞计数 (CBC)、综合代谢组 (CMP)、静脉血气 (VBG) 和苯巴比妥水平，除了与短暂性癫痫发作相关的代谢性酸中毒外，这些都令人安心。咨询了神经病学小组并建议给予负荷剂量为 10 mg/kg 的托吡酯，然后在 12 小时后开始维持剂量为 3 mg/kg/天，同时给予相同剂量的左乙拉西坦和苯巴比妥。脑电图做了，显示如下：右半球严重缓慢的大脑活动障碍和右半球频繁的局灶性癫痫异常。这些发现遵循神经影像学发现，证明致癫痫区位于右半球。因此，患者被送往神经科进行癫痫发作观察和控制。治疗团队建议选择生酮饮食，但父母拒绝了。抗癫痫药物 (AED) 调整如下：苯巴比妥增加至 6.6 mg/kg/天，托吡酯增加至 3 mg/kg/天，左乙拉西坦增加至 53 mg/kg/天。患者被送往神经科进行癫痫发作观察和控制。治疗团队建议选择生酮饮食，但父母拒绝了。抗癫痫药物 (AED) 调整如下：苯巴比妥增加至 6.6 mg/kg/天，托吡酯增加至 3 mg/kg/天，左乙拉西坦增加至 53 mg/kg/天。患者被送往神经科进行癫痫发作观察和控制。治疗团队建议选择生酮饮食，但父母拒绝了。抗癫痫药物 (AED) 调整如下：苯巴比妥增加至 6.6 mg/kg/天，托吡酯增加至 3 mg/kg/天，左乙拉西坦增加至 53 mg/kg/天。
癫痫发作改善了 1 天，然后在第二天增加到 24 小时内约 10 次自限性发作。给予患者 5 mg/kg 的苯巴比妥负荷剂量。然后将托吡酯剂量增加至 5 mg/kg/天，以及相同维持剂量的左乙拉西坦和苯巴比妥。患者继续出现多次短暂癫痫发作，因此托吡酯剂量增加至 6 mg/kg/天。第二天，托吡酯的剂量增加到 7.5 mg/kg/天，因为患者的癫痫发作频率没有明显改善。她出院回家，服用上述剂量 1 天，然后服用 9 mg/kg/天的托吡酯，以及相同维持剂量的左乙拉西坦和苯巴比妥。患者在出院后 4 天出现在急诊室，因为她在 24 小时内发作了 41 次癫痫发作，持续时间增加到大约 70-80 秒。CBC、CMP、VBG 和苯巴比妥水平令人安心，除了短暂性癫痫发作相关的代谢性酸中毒。苯巴比妥剂量增加到 8 毫克/千克/天，并向家人说明疾病的性质和不可避免的突破性癫痫发作的机会。第二天，患者因癫痫持续状态发作来急诊就诊，发作持续 30 分钟，表现为全身性强直阵挛运动伴眼球上翻。它自发地中止了。在急诊室，她接受了 10 mg/kg 的苯巴比妥负荷剂量。除了与短暂性癫痫发作相关的代谢性酸中毒外，VBG、CBC 和 CMP 令人安心。除了之前的药物外，神经病学团队还开始以 0.75 mg/kg/天的剂量服用氯巴占。在 1 周的神经病学随访中，父亲报告说，在添加氯巴占后，癫痫发作频率从每 30 分钟一次改善为每 1-2 小时一次。然而，她继续以左侧面部和左侧半身抽搐的形式出现短暂（<1 分钟）局灶性癫痫发作。clobazam 剂量增加至 1 mg/kg/天。1 周后，该患者在 5 周龄时在复杂的癫痫门诊就诊。父母报告癫痫发作的频率和持续时间有所改善，每天持续多次短暂发作。轴向肌张力减退的检查是显着的。父母还报告说在 2 个月大时没有头部支撑。除此之外，患者表现良好，体重增加，经口进食良好，发育正常。左乙拉西坦剂量增加至 60 mg/kg/天。如果癫痫持续发作，则指示父母将托吡酯的剂量增加至 10 mg/kg/天。如果癫痫发作的频率继续增加，计划是开始使用奥卡西平，并在患者足够大时考虑手术选择。建议父母对肌张力减退进行物理治疗。父母报告癫痫发作的频率和持续时间有所改善，每天持续多次短暂发作。轴向肌张力减退的检查是显着的。父母还报告说在 2 个月大时没有头部支撑。除此之外，患者表现良好，体重增加，经口进食良好，发育正常。左乙拉西坦剂量增加至 60 mg/kg/天。如果癫痫持续发作，则指示父母将托吡酯的剂量增加至 10 mg/kg/天。如果癫痫发作的频率继续增加，计划是开始使用奥卡西平，并在患者足够大时考虑手术选择。建议父母对肌张力减退进行物理治疗。父母报告癫痫发作的频率和持续时间有所改善，每天持续多次短暂发作。轴向肌张力减退的检查是显着的。父母还报告说在 2 个月大时没有头部支撑。除此之外，患者表现良好，体重增加，经口进食良好，发育正常。左乙拉西坦剂量增加至 60 mg/kg/天。如果癫痫持续发作，则指示父母将托吡酯的剂量增加至 10 mg/kg/天。如果癫痫发作的频率继续增加，计划是开始使用奥卡西平，并在患者足够大时考虑手术选择。建议父母对肌张力减退进行物理治疗。
父母还报告说在 2 个月大时没有头部支撑。除此之外，患者表现良好，体重增加，经口进食良好，发育正常。左乙拉西坦剂量增加至 60 mg/kg/天。如果癫痫持续发作，则指示父母将托吡酯的剂量增加至 10 mg/kg/天。如果癫痫发作的频率继续增加，计划是开始使用奥卡西平，并在患者足够大时考虑手术选择。建议父母对肌张力减退进行物理治疗。父母还报告说在 2 个月大时没有头部支撑。除此之外，患者表现良好，体重增加，经口进食良好，发育正常。左乙拉西坦剂量增加至 60 mg/kg/天。如果癫痫持续发作，则指示父母将托吡酯的剂量增加至 10 mg/kg/天。如果癫痫发作的频率继续增加，计划是开始使用奥卡西平，并在患者足够大时考虑手术选择。建议父母对肌张力减退进行物理治疗。父母被指示将托吡酯的剂量增加到 10 mg/kg/天。如果癫痫发作的频率继续增加，计划是开始使用奥卡西平，并在患者足够大时考虑手术选择。建议父母对肌张力减退进行物理治疗。父母被指示将托吡酯的剂量增加到 10 mg/kg/天。如果癫痫发作的频率继续增加，计划是开始使用奥卡西平，并在患者足够大时考虑手术选择。建议父母对肌张力减退进行物理治疗。一周后，父亲报告每天发作 15 次，持续时间在 1 到 1.5 分钟之间。clobazam 剂量增加至 1.7 mg/kg/天。在接下来的一周里，患者每天继续发作 15 次。奥卡西平与苯巴比妥断奶计划一起开始如下：开始奥卡西平 24 mg，每天两次，持续 1 周，然后 30 mg，每天两次，持续 1 周，然后 42 mg，每天两次，持续 1 周，然后继续 48毫克每天两次。此外，指导父母每周将苯巴比妥减少 0.1 mL，每天两次，直至达到每天两次 0.4 mL。在 1 周的随访中，父母报告癫痫发作的频率和持续时间从 1.5 分钟增加到 2 分钟。他们被建议停止断奶苯巴比妥，直到达到 48 毫克奥卡西平。
在每周的随访中，父亲报告难治性频繁癫痫发作，每 10 分钟一次，发作持续时间超过 2 分钟。他被要求给予 60 mg 的奥卡西平和 0.1 mL 的咪达唑仑，并将患者带到急诊室。在急诊室，患者服用了 60 mg/kg 的左乙拉西坦。VBG、CBC、CMP 和苯巴比妥水平令人安心，但与短暂性癫痫发作相关的代谢性酸中毒除外。奥卡西平剂量从 16.8 mg/kg/天增加到 24 mg/kg/天，患者出院回家。她在接下来的 24 小时内只发作了 3 次，但之后发作频率增加到每天 30 次。她的大部分癫痫发作都是在睡眠中发生的。左乙拉西坦剂量增加至 60 mg/kg/天。氯巴占剂量增加至 1.6 mg/kg/天，并计划在癫痫发作改善后开始停用苯巴比妥。与家人讨论了生酮饮食的选择和手术干预的未来选择。
在接下来的每周随访中，父母报告每天发作约 15-20 次，持续时间为 1 至 2 分钟。建议他们给予一剂咪达唑仑，将奥卡西平剂量增加至 28.8 mg/kg/天，如果癫痫发作没有改善，则将患者带到急诊室。在接下来的一周里，父亲报告癫痫发作频率从每天 15-20 次增加到 20-25 次，这对咪达唑仑无效。他被要求带病人去急诊室。除了与短暂性癫痫发作相关的代谢性酸中毒外，VBG 令人安心。由于患者有轻度咳嗽且呈阴性，因此进行了流感和呼吸道合胞病毒检测。患者额外服用了 30 mg/kg 剂量的左乙拉西坦。患者在 2 小时后有 6 次癫痫发作，因此给予她 10 mg/kg 剂量的苯巴比妥。她被观察了 1 小时，没有癫痫发作，然后出院回家。十天后，患者出现癫痫发作频率增加，左耳流出恶臭的分泌物。她接受了负荷剂量的苯妥英 (27 mg/kg) 以及耳部感染治疗。建议让患者入院观察，但父母出于旅行方面的考虑拒绝了。

总之，这是一例足月女婴的病例，其产前检查结果为小胎儿和未显露的透明腔隔。产后，她被发现患有顽固性局灶性癫痫，对多种不同的 AED 均无效。对正确的 HME 进行了显着的检查。使用五种 AEDs、苯巴比妥、托吡酯、左乙拉西坦、氯巴占和奥卡西平，以及根据需要使用咪达唑仑，癫痫发作的频率稳定在每天 15-25 次，持续时间为 1-2 分钟。正在与家人讨论的其他治疗方案包括生酮饮食和手术干预。该患者目前 10 个月大，正在接受复杂癫痫诊所的定期随访。
文献中反复强调了新生儿癫痫发作在潜在病因的识别、诊断和管理方面的挑战性。全面的病史采集、体格检查、实验室检查以及神经生理学和神经放射学检查在寻找潜在诊断的过程中都是必不可少的。新生儿惊厥可由各种先天性、感染性、代谢性、缺氧性血液学或综合征性病症引发。新生儿癫痫发作的罕见先天性原因之一是 HME。HME 是大脑的错构瘤畸形。库尔卡尼等人据报道，每 1000 名癫痫儿童中有 1 至 3 例患病，皮质发育异常儿童中的患病率为 1% 至 14%。皮质发育异常可分为以下几类：神经增生异常（弥漫性皮质发育不良、微无脑回畸形和 HME）、神经迁移异常（结节性异位、双皮质、带状异位、粗脑回回和无脑回畸形）和迁移后发育异常（多小脑回、局灶性脑回）皮质发育不良和脑裂畸形）。
HME 的特征是任一大脑半球发育异常过度生长。HME 的确切病因尚未完全确定，但涉及早期大脑发育障碍，并且可能涉及负责大脑模式化和对称性的基因。它会产生一种具有挑战性的癫痫综合征，其特征是早发性癫痫发作、抗癫痫治疗无效、神经系统检查异常，发现对侧偏瘫和偏盲，以及随后的发育、认知和行为障碍。在这种情况下的顽固性癫痫发作通常需要解剖或功能性半球切除术以提供有效的癫痫发作控制。Chandrasekar 和同事报道了一名女性新生儿因 HME 而出现难治性癫痫发作。WES 分析揭示了涉及 NPRL3（氮通透酶调节蛋白 3 样蛋白）基因的可能致病性缺失，该基因参与哺乳动物雷帕霉素靶标 (MTOR) 信号通路。然而，西罗莫司（一种 MTOR 抑制剂药物）并未改善她对癫痫发作的控制。3 个月大的功能性半球切除术导致临床癫痫发作完全减轻。
同样，Kulkarni等人报道了一名患有 HME 的足月婴儿，其癫痫发作减少了 90% 以上，并且在大脑半球切除术后的随访中发育良好。此外，Chand 及其同事报告了一名出现局灶性癫痫发作的新生儿。脑电图显示过多的尖峰主要出现在右半球。大脑 MRI 显示右侧大脑半球不对称增大，提示 HME。最初用 AEDs 治疗成功地控制了她的癫痫发作，但后来即使在 AEDs 的综合治疗下，癫痫发作也变得难以控制。最终，在她 18 个月大时进行了功能性大脑半球切除术，她的癫痫发作消失了。未接受大脑半球切除术的患者通常会继续出现对 AED 耐药的反复发作。Ikeda 和 Mirsattari 已经证明了这一点，他们报告了一名 20 多岁的 HME 男子，他在童年时期没有接受大脑半球切除术，并且继续出现复发性局灶性惊厥或非惊厥性癫痫持续状态。
当手术不是一个可行的选择时，文献中强调了生酮饮食（一种高脂肪、低碳水化合物饮食）作为耐药性癫痫治疗的作用。一项双中心研究表明，对于继发于皮质发育畸形的耐药性癫痫患者，如果耐受生酮饮食，可以有效减少癫痫发作。生酮饮食抑制磷脂酰肌醇-3-激酶-丝氨酸/苏氨酸激酶-MTOR 信号传导，为其用于改善 HME 中该通路过度激活引起的癫痫提供了理论依据。已经表明，在节食后 3 个月无癫痫发作的患者有望获得长期无癫痫发作的结果。
学习要点

• 在新生儿癫痫发作的检查中，应怀疑皮质畸形的异常并以此为目标，尤其是当癫痫发作难治或需要多种抗癫痫药物时。
• 至少每周对癫痫患者进行密切随访，以及每次就诊时涉及患者护理中不同亚专科的复杂门诊随访，是为相关婴儿提供充分护理的宝贵实践。
• 重要的是要不断向父母强调病情的性质、自然病程、潜在的治疗方式和预后，以便在确诊后立即保持切合实际的期望，并帮助他们制定相应的生活计划。