苯妥英钠毒性

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描述
一名自 4 岁起接受苯妥英钠治疗癫痫症的少女，在过去 3 年内身高增长缓慢，双腿进行性弯曲。她接受了充足的阳光照射和牛奶摄入。在她向我们介绍之前大约一年，她接受了口服胆钙化醇（60 000 U/周）治疗 8 周。临床检查显示牙龈肥大（图 1A）、短肢侏儒症、膝外翻（图 1B）), 干燥粗糙的皮肤和延迟的跟腱反射松弛。实验室调查记录了低 25-羟基维生素 D (25-OHD) (6 ng/ml) 和中枢性甲状腺功能减退症（游离甲状腺素 (T4) 0.72 ng/dl（参考值 0.86–1.4 ng/dL）；促甲状腺激素 (TSH) 0.37 µIU/mL（参考 0.4–4.27 µIU/mL）。X 线照相显示干骺端磨损，符合佝偻病（图 1C）。大脑 MRI 显示正常的下丘脑-垂体区和小脑萎缩（图 1D). 血清苯妥英钠水平升高（39 mg/L（参考值 10–20 mg/L））。开始使用左乙拉西坦和左旋甲状腺素，逐步停用苯妥英钠。患者还接受脉冲口服胆钙化醇治疗，随后每日服用胆钙化醇和钙。重复成像显示受累干骺端有愈合线。随后停止补充左旋甲状腺素，该女孩的甲状腺功能仍然正常。

图1 (A) 牙龈肥大。(B)膝外翻。(C) 膝关节 X 光片提示佝偻病。(D) T1 加权非对比 MRI 显示正常的下丘脑-垂体区和小脑萎缩（白色箭头）。
苯妥英的治疗指数较窄，会对多个器官系统产生不利影响（表 1）。由于它的半衰期长，它可以以较低的每日剂量给药。它遵循非线性药代动力学；因此，超过所需维持剂量的小剂量增加通常会导致副作用。
表格1  苯妥英中毒的临床和生化症状总结



苯妥英诱导牙龈肥大，引起小脑萎缩，并改变维生素 D 和甲状腺激素 (TH) 的体内平衡（图 2，作者之一 AA 举例说明）。长期抗惊厥治疗与佝偻病/骨软化症之间的关联早在 1960 年代就已被首次描述。苯妥英在多个步骤中干扰维生素 D 的代谢。它通过上调 24-羟化酶表达来增强肝脏分解代谢和随后的 25-OHD 和 1,25-二羟基维生素 D (1,25-OH 2 D) 的排泄。它还诱导靶器官对活性 1,25-OH 2的抗性D. 此外，它抑制降钙素分泌，从而降低降钙素诱导的肾 1-α 羟化酶活性增强。此外，苯妥英可降低肠道钙和磷酸盐的吸收并降低骨钙素；因此，它会对骨骼健康产生不利影响。虽然临床上明显的骨病相对罕见，但在长期使用抗惊厥药（尤其是苯妥英、苯巴比妥和扑米酮）的情况下，分别有高达 50% 和 70% 的病例检测到放射学改变和生化改变。抗惊厥药引起的骨病的危险因素是治疗持续时间、联合治疗、膳食维生素 D 减少、阳光照射受限和体力活动减少。

图 2 苯妥英对钙和甲状腺激素稳态的影响。CYP24A1，编码24-羟化酶的基因；CYP27B1，编码 1ɑ-羟化酶的基因；PTH，甲状旁腺激素；TBG，甲状腺素结合球蛋白；TRH，促甲状腺素释放激素；TSH，促甲状腺激素。*关于 CYP24A1 诱导的相互矛盾的报告。#实验大鼠模型。##大鼠模型。∮体外培养大鼠垂体前叶细胞。该图由合著者之一 Avivar Awasthi 创作。
苯妥英与 T4 具有结构相似性。它从结合蛋白中置换 T4，通过诱导肝微粒体酶增加 TH 分解代谢，刺激 1 型脱碘酶，并抑制碘塞罗宁 (T3) 的核结合。此外，它还能抑制促甲状腺激素释放激素刺激的 TSH 释放，从而导致循环 TSH 减少。正如该患者所见，总和游离 TH 浓度通常降低，提示中枢性甲状腺功能减退症。已知苯妥英可导致小脑浦肯野细胞弥漫性萎缩，并且萎缩性变化与剂量和治疗持续时间相关。长期苯妥英钠治疗通常会导致过多的不良反应。医生应该意识到这些毒性特征，因为用另一种抗癫痫药代替苯妥英通常可以逆转许多这些并发症。方框 1总结了对接受苯妥英治疗的患者进行监测的建议。方框1 监测接受苯妥英钠治疗的患者的建议

• 儿童和成人的推荐日剂量分别为 4-7 mg/kg 和 300-400 mg
• 不推荐常规监测血清苯妥英钠水平
• 在临床怀疑药物毒性或治疗依从性差或癫痫发作不受控制时，应测量血清苯妥英钠水平
• 治疗范围定义为 10–20 mg/L。然而，苯妥英钠表现出个体差异
• 在存在肾功能损害或低白蛋白血症的情况下，应优先测量游离苯妥英钠水平
• 如果无法获得游离苯妥英浓度，则可以确定调整后的总浓度
• 剂量调整不应仅由血清水平决定；还应应用临床判断
• 目前，关于儿童年龄组血清苯妥英的参考范围的证据有限
• 不建议对无症状个体进行全血细胞计数和肝功能检测的常规评估
  

学习要点

• 苯妥英钠是一种治疗指数较窄的药物，当以较高剂量和/或长时间使用时，会产生显着的全身毒性。
• 苯妥英对骨骼健康有不利影响，成长中的儿童暴露于较高累积剂量的苯妥英，容易患上佝偻病和骨软化症。
• 苯妥英中毒的其他全身表现，如牙龈增生、小脑萎缩和甲状腺功能试验改变，应在每个此类病例中仔细寻找。
• 此类毒性的早期诊断和改用另一类抗癫痫药与许多这些不良反应的完全逆转有关。