Gardasil 疫苗接种后患者的宫颈上皮内瘤变 3 级

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摘要
基本上所有宫颈发育不良都是由人乳头瘤病毒 (HPV) 引起的。已有三种 HPV 疫苗可供使用，其中 Gardasil-9 是美国最近批准的疫苗。Gardasil-9 涵盖高风险 HPV 毒株 16、18、31、33、45、52 和 58 以及低风险毒株 6 和 11。一名 33 岁女性（Gravida 2，Para 2）在2006. 随后，她的子宫颈抹片检查显示低级别鳞状上皮内病变。2015 年和 2016 年进行的宫颈活检显示宫颈上皮内瘤变 1 级 (CIN 1)。她因持续性 CIN 1 接受了环状电外科切除术，结果显示为 CIN 3。基因分型显示 HPV 56 型感染。Gardasil-9 疫苗的进步只能为患者提供 90% 的保护，使其免受 HPV 相关疾病的侵害。
背景
基本上所有宫颈发育不良都是由人乳头瘤病毒 (HPV) 引起的。至少有 19 种高危 HPV 类型与宫颈癌相关，其中最常见的类型（16 和 18）涵盖了 70% 的宫颈癌病例。Gardasil（FDA 批准：2006 年）是第一种 HPV 疫苗，可预防 HPV 6、11、16 和 18 毒株。Gardasil-9 于 2014 年在美国批准使用，包括受 Gardasil 保护的 HPV 毒株和毒株 31、33 , 45, 52 和 58。随着 HPV 疫苗接种的引入，女性低级别鳞状上皮内病变 (LSIL) 和宫颈癌的发生率显着降低。尽管该疫苗已证明可有效减少 HPV 引起的疾病，但并未完全消除持续监测 HPV 的需要。这个案例证明了 HPV 疫苗可能存在的局限性。
案例展示
我们介绍了一名 33 岁的女性（Gravida 2，Para 2），她在 2006 年 21 岁时接种了 HPV 疫苗 Gardasil。她承认在接种疫苗之前性活跃。患者在接种疫苗前报告子宫颈抹片检查正常。随后，她的子宫颈抹片检查显示 LSIL。她在 2015 年和 2016 年进行了宫颈活检，结果显示宫颈上皮内瘤变 1 级 (CIN 1)。
治疗由于重复发现 CIN 1，该患者于 2017 年接受了环状电外科切除术。结果显示宫颈上皮内瘤变 3 级，切除边缘清晰（图 1 ）。通过 Cobas HPV 检测 (ROCHE)，该病变对 16 型和 18 型 HPV 呈阴性，但对“其他高危 HPV”呈阳性。随后的基因分型显示 HPV 56 型感染（图 2）。

图1  10 倍 (A) 和 40 倍 (B) 的 H&E 切片显微照片显示发育异常的细胞延伸到与 CIN3 一致的上皮表面的整个厚度。Ki-67 (C) 和 P16 (D) 的免疫组织化学 (IHC) 染色支持诊断。

图 2  与 HPV 56 一致的人乳头瘤病毒 (HPV) 基因组 L1 区的 Sanger 测序。


结果和后续行动
重复子宫颈抹片检查是正常的。患者一直没有症状。窥镜检查未发现病变。

讨论
随着 HPV 疫苗的引入，宫颈发育不良和宫颈癌的发病率急剧下降。然而，疫苗接种本身并不是一个完美的解决方案。我们的患者出现 CIN 3 并且 HPV 56 型呈阳性。该毒株虽然被列为 19 种致癌 HPV 类型之一，但未包括在 Gardasil 疫苗或目前可用的 Gardasil-9 中。这强调了疫苗接种的局限性。此外，由于患者在性活动开始后接种了疫苗，她可能在接种疫苗之前就感染了病毒。这进一步强调了美国妇产科学院和疾病控制与预防中心建议早在 9 岁就开始接种 HPV 疫苗的理由。Gardasil-9 涵盖七种与宫颈癌最密切相关的高危 HPV 毒株，约占全球病例的 90%。然而，仍有 15-20 种 HPV 毒株仍具有引起异型增生的能力，并且并未全部包含在疫苗范围内。
很少有研究显示 HPV 疫苗交叉保护的潜力，特别是二价和四价疫苗。这两种疫苗对 HPV 病毒株 31、45 和 52 显示出适度的交叉保护作用，这些病毒现已包含在当前的 Gardasil-9 中。然而，我们的患者被发现感染了 HPV 56 株；尽管接受了 Gardasil，但仍然没有通过疫苗接种获得额外的保护。此外，随着 Gardasil-9 覆盖的菌株减少，选择压力可能导致未覆盖的 HPV 菌株变得更加普遍。不管疫苗对非目标毒株的潜在保护作用如何，数据都是有限的，并且不涵盖较新的高危 HPV 毒株。
由非医学期刊和可能由医生引领的公众期望可能会给人这样的印象，即一旦接种疫苗，宫颈癌的风险为零。性活动前接种疫苗的指南将为患者提供最大程度的保护。然而，即使在接种疫苗后，筛查方案和医疗保健提供者也必须继续反映宫颈筛查疾病的可能性。
医疗保健提供者在筛查患者和随访患者时必须保持警惕，尤其是那些过去筛查呈阳性的患者。子宫颈抹片检查的特异性有限。我们的患者患有高度鳞状上皮内病变 (HSIL)，与意义未明的非典型鳞状细胞 (ASCUS) 或 LSIL 相比，其消退的可能性较小。 Gardasil-9 疫苗的进步只能为患者提供 90% 的保护，使其免受 HPV 相关疾病的侵害。
病人的观点
鉴于我在健康方面的经验，我可以看出我们的医疗保健服务有多么糟糕，尤其是在女性健康方面。作为主要医疗保健集团的一员，我对安排预约和接受良好的后续治疗有多么困难感到尴尬。为了安排我的重复子宫颈抹片检查，我不得不打电话并留下多个语音邮件以便安排 6 个月后的约会。很明显，缺乏人员来容纳人口。我对自己的健康很积极，而是找了一位私人妇科医生，他能够治愈我的 HSIL。不同的是白天和黑夜的安排约会和我得到的照顾。与公共卫生系统相比，我的医生为他人服务的热情是显而易见的。
学习要点

• Gardasil-9 疫苗接种涵盖人乳头瘤病毒 (HPV) 毒株，这些毒株导致全球约 90% 的宫颈发育不良病例。
• Gardasil-9 未涵盖的 10% HPV 毒株仍可导致宫颈癌。
• 尽管可以接种 HPV 疫苗，但医生必须鼓励患者继续进行筛查。