长期服用复方口服避孕药后 Tolosa-Hunt 综合征在怀孕期间复发

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摘要
Tolosa-Hunt 综合征 (THS) 是一种罕见的疼痛性眼肌麻痹综合征，继发于影响海绵窦、眶上裂或眼眶的特发性肉芽肿性炎症。怀孕和与怀孕有关的激素已被确定为潜在的诱因。一名 39 岁的 gravida-2 para-1 女性，既往长期服用复方口服避孕药 (COC)，经历了两次疼痛性眼肌麻痹——第一次事件自发缓解，在怀孕期间复发，并在类固醇治疗后完全消退. MRI 显示左眼眶尖和前海绵窦交界处有炎症后肿块，支持 THS 的诊断。据我们所知，这是首次报告长期服用 COC 后妊娠期 THS 复发。
背景
Tolosa-Hunt 综合征 (THS) 是一种罕见的疾病，其特征是由于海绵窦、眶上裂或眼眶的特发性肉芽肿性炎症引起的疼痛性眼肌麻痹。据估计，每年每百万人中有近 1 到 2 例发生，最终是一种排除性诊断。虽然其病因仍然未知，但文献中很少有报道记录了其受妊娠和妊娠相关激素影响的免疫异常发病机制。
案例展示
一名 39 岁的 gravida-2 para-1 女性，已知有高血压病史，在妊娠 31 2/7 周时因突然发作的中度至重度左侧颞叶头痛放射至眼眶而就诊于我们机构眶周区域伴有同侧外展缺陷、双眼复视、撕裂和视力模糊。这是在长期服用含炔雌醇和左炔诺孕酮的复方口服避孕药 (COC) 7 年后发生的。她报告了 2 年前发生的类似疼痛性眼肌麻痹事件，该事件在症状出现 6 周后自发消退。入院时检查发现左侧内斜视、左侧外直肌麻痹和血压升高。视功能和眼底检查显示双侧屈光不正和 II 级高血压性视网膜病变。面部左侧无客观感觉障碍、眼球突出或霍纳综合征体征。据报道，随着血压正常化和为胎儿肺成熟给予肌内注射地塞米松，疼痛会暂时和轻微缓解。然而，患者的眼肌麻痹并没有好转。
调查
初步检查显示红细胞沉降率升高 60 毫米/小时，轻度白细胞增多 15.50×10 9/L 全血细胞计数和 24 小时尿蛋白测量值超过 0.3 g 的蛋白尿。基线血清电解质和凝血功能正常。脑脊液 (CSF) 研究，包括需氧培养、细胞学以及真菌和结核感染测试，均无异常。甲状腺功能检查正常，抗双链 DNA 和抗结缔组织病抗体检查阴性。用糖化血红蛋白和空腹血糖筛查糖尿病无异常。用于筛查梅毒的血清和 CSF 快速血浆反应素结果正常。脑部 MRI 显示一个小的 T1 高信号、T2/液体衰减反转恢复等信号软组织病灶，在左眼眶尖和前海绵窦的交界处具有最小的钆增强，图 1）。左侧眼眶也向内，左侧外直肌萎缩。MR 血管造影未发现异常，除了右侧大脑前动脉的 A1 段发育不良/缺失，这可能是正常的解剖变异。

图1  (A) T1 加权非对比，(B) T1 加权对比和 (C) T2 加权脑 MRI 图像在轴向切割中显示左眼眶尖和前海绵窦交界处的炎症后肿块病变（箭头） . 使用基于钆的造影剂生成图像。

鉴别诊断
THS 的诊断基于单侧眼眶-眶周头痛伴同侧第六脑神经麻痹，MRI 显示眶尖和前海绵窦交界处有肉芽肿性炎症，并且没有其他临床或影像学体征或符合国际头痛疾病分类的症状。血管病因，如颈动脉瘤或糖尿病或动脉梗塞，作为鉴别诊断的可能性较小，基于头颅成像和糖尿病筛查试验阴性。由于没有特征性脑膜体征或全身感染体征以及血液和脑脊液检查结果不明显，因此排除了感染性原因，例如局灶性脓肿、梅毒性硬脑膜炎或结核性脑膜脑炎。考虑了淋巴瘤、脑膜瘤或鼻咽癌等肿瘤，但由于不典型的头颅影像和脑脊液阴性结果而被排除。此外，缺乏指向机械限制的眼眶体征，例如甲状腺眼眶病或眼眶假瘤，以及甲状腺功能检查阴性排除了这些考虑因素。
治疗、结果和随访分娩被引产，由于胎儿状况不佳，随后进行了简单的剖腹产。分娩后，患者完成泼尼松 80 mg 每日剂量，连续 3 天，此后每 2 周逐渐减量 20 mg；这导致患者的头痛和眼肌麻痹在 5 周后逐步缓解并随后完全消退。6 个月后随访，未见复发。
讨论
THS 的特征是海绵窦隔膜和壁的非特异性淋巴浆细胞性炎症，与成纤维细胞、上皮样细胞和偶见巨细胞的增殖有关。这种炎症过程的确切原因仍然未知。似乎与传染性有机体没有一致的联系。与系统性红斑狼疮 (SLE)、桥本甲状腺炎、霍奇金淋巴瘤和类风湿性多发性关节炎等其他炎症性疾病相关的报道很少；因此，有人提出了自身免疫性病因，但仍不清楚。外伤也与 THS 的潜在触发因素有关。迄今为止，文献中仅报道了两例怀孕期间发生的 THS。Levin 和 Karussis (2002) 首先报道了一名 32 岁的女性，她有两次 THS 发作，这两次发作都与性腺激素水平的变化有关——由克罗米芬治疗引发的发作和怀孕期间孕激素治疗引发的复发。 Litwin 和 Leung（2017 年）的第二份报告描述了一名 24 岁女性的病例，她在妊娠早期出血后服用黄体酮后出现 THS。
实际上，每个器官系统在怀孕期间都会发生变化，包括免疫系统。这些免疫反应有助于妊娠结局和疾病发病机制。母胎界面存在的复杂耐受性部分是由于各种免疫功能的生理抑制。在怀孕期间，CD4 T 淋巴细胞亚群向 T 辅助细胞 (Th)2 介导的免疫功能转变，Th2 细胞因子——白细胞介素 (IL) 4、IL-10、IL-13 的分泌增加。因此，虽然抑制 Th1 介导的免疫是妊娠的重要抗炎成分，但 Th2 细胞因子促进基于抗体的免疫已导致主要由自身抗体介导的自身免疫性疾病的发作，例如 SLE。
与妊娠相关的激素也会产生免疫变化。黄体酮已被证明可以抑制 Th1 免疫反应的发展并促进 Th2 细胞因子的分泌。雌激素的不同作用部分取决于其浓度：低剂量或生理剂量的雌二醇可促进 Th1 反应并增强促炎细胞因子（例如 IL-1、IL-6 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)）的分泌)，而高剂量或妊娠剂量会增强 Th2 反应并减少这些细胞因子的产生。随着可能具有神经毒性的 TNF-α 表达减少，雌激素具有神经保护作用。然而，有趣的是，妊娠水平的雌激素和孕激素对 TNF-α 的减弱也被证明可以通过减少 TNF 诱导的肉芽肿细胞凋亡来进一步促进肉芽肿形成。这些激素的屏蔽作用及其增强的血管生成因子表达表明它们在不受控制的炎症的发病机制中的重要性，并可能证明与 THS 的发病机制有关。
在这名患者中，除了妊娠的免疫调节作用外，长期联合服用雌激素和孕激素可能会导致她的 THS 发作。据我们所知，这是首次报告长期服用 COC 后妊娠期 THS 复发。这个案例增加了越来越多的证据支持免疫和激素因素与 THS 疾病发病机制之间的相互作用。
学习要点

• 妊娠和妊娠相关激素已被确定为 Tolosa-Hunt 综合征 (THS) 的潜在诱因。
• 怀孕期间的免疫反应有助于疾病的发病机制。
• 雌激素和孕激素可能与 THS 的发病机制有关。