胎儿超声检查异常长的四肢怀疑先天性挛缩性蛛网膜炎

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摘要
先天性挛缩性蛛网膜下肢畸形(congenital congenital arachnodactyly,CCA)是一种罕见的疾病,具有多关节伸展受限、蛛网膜下肢畸形、弯曲指畸形、肢体细长等临床特征。在长肢方面，CCA 类似于马凡综合征 (MFS)。由于多个关节（包括肘部、膝盖、臀部和手指）的屈曲，CCA 在出生后很容易与 MFS 区分开来。在胎儿时期，胎儿超声观察蛛网膜下肢畸形和折叠手指是这两种疾病鉴别诊断的手段。我们报告了一例被诊断为长肢产前症状的 CCA 病例，并在儿童早期引入物理治疗以获得更好的身体预后。
背景
Beals 和 Hecht于 1971 年首次报道了先天性挛缩性蛛网膜炎 (CCA) ，因此称为“Beals 和 Hecht 综合征”或“Beals 综合征”。临床特征为多关节伸展受限、蛛网膜下肢畸形、弯曲趾畸形、肢体细长、长骨弓形、耳皱、脊柱侧弯、拇指内收等。 CCA 的发生是因为原纤维蛋白 2 (FBN2) 基因突变。除非有严重的心血管并发症，否则预后通常并不差。在身体预后方面，从儿童早期开始的物理治疗可增加关节活动度并减少肌肉发育不全。
案例展示
女性，30多岁，孕2，产1，活产1，孕36周因胎儿超声异常来我院就诊。她 20 个月大的孩子没有先天性异常或发育障碍。患者无既往病史，无主动脉夹层、主动脉瘤等心血管疾病家族史。患者从不抽烟，也不饮酒。她从怀孕的头三个月开始服用多种维生素补充剂，包括叶酸和维生素 B 6. 她自然怀孕，预产期是根据最后一次月经与超声检查结果相符确定的。怀孕最初并不复杂。在怀孕 31 周时，胎儿超声显示股骨长度 (FL) 为 58 毫米，这仍然被认为是可以接受的。怀孕 33 周后，FL 变得比平均值长；FL 在 33 周时为 68 毫米（日本医学超声学会公式为 +2.7 SD），在 35 周时为 72 毫米（+2.9 标准差），在 36 周时为 75 毫米（+3.0 标准差）（图 1 ）。患者于 36 周零 5 天转诊至我院；胎儿超声（图2) 显示异常长的肢骨。FL 为 77.9 mm (+3.7 SD)，胫骨为 70.0 mm (+4.1 SD)，腓骨为 71.9 mm (+5.4 SD)，肱骨为 70.0 mm (+4.6 SD)，桡骨为 65.4 mm ( +5.4 SD)，尺骨为 73.2 mm (+6.6 SD)，呈弓形弯曲。由于手指是折叠的，因此无法测量指骨的长度。羊水量在正常范围内，未检测到其他主要异常，包括心血管系统异常。


图1  日本胎儿股骨长度和孕周的回归曲线。FL，股骨长度。


图 2  妊娠 36 周时的胎儿超声检查。(A) 右胫骨的长度为 70.0 毫米 (+4.1 SD)。(B) 左手指折叠。

鉴别诊断
由于肢体骨骼较长，我们怀疑是 CCA 和马凡综合征 (MFS)。长肢是CCA和MFS的共同特征，但关节挛缩和蛛网膜畸形仅见于CCA。通过观察出生后关节和手的状况，很容易将CCA与MFS区分开来。胎儿时期的显着特征是弯曲的手指和折叠的手指。在 Kölble等人报告的病例中，其父亲患有 CCA 并在出生后被基因诊断，胎儿超声发现内收足、肘部挛缩、弯曲指和中度畸形的耳朵。与 MFS 相比，CCA 患者很少出现主动脉瘤或异位晶状体的并发症。胎儿超声检查结果分别为：弓形骨怀疑梅毒，重叠手指怀疑 18 三体综合征，蛛网膜下肢畸形怀疑 Achard 综合征，脊柱侧弯怀疑 VACTERL，多关节挛缩怀疑远端关节挛缩。
结果和后续行动
孕39周零1天，患者顺产产下一名女婴。婴儿出生体重3100g，Apgar评分1分9分，5分10分。婴儿的耳朵皱巴巴的，四肢长，髋关节、膝关节和肘关节的伸展受限，有蛛网膜下肢畸形、弯曲趾畸形、拇指内收和脊柱侧凸（图 3 ）。临床特征与CCA的特征相匹配。新生儿从第3天开始接受物理治疗。入院期间，新生儿接受了自动听觉脑干反应测试、眼底检查以及脑部和心脏超声检查，未发现其他并发症。第 4 天时，X 光显示弓形长骨和脊柱侧弯（图 4). 新生儿于第 12 天出院。


图 3  宝宝出生后的照片。(A) 婴儿紧紧握住她的手。食指和无名指交叉在中指上方。拇指内收。(B) 婴儿的耳朵皱巴巴的。所有照片均在患者母亲书面知情同意后提供。

图 4  婴儿第 4 天的 X 光片。(A) 婴儿有脊柱侧弯且肱骨弯曲。(B) 胫骨呈弓形，类似于胎儿超声显示的那样。

下一代测序仪的基因组测序未检测到包括 FBN2 基因在内的遗传性结缔组织病基因组（HCTDv4）的异常变异。CCA 的预后通常并不差，除非有严重的心血管并发症。在身体预后方面，从儿童早期开始的物理治疗可增加关节活动度并减少肌肉发育不全。在部分患者中，脊柱侧弯呈进行性发展，需要手术治疗，严重制约了身体预后。脊柱畸形的常规体检和脊柱侧凸的早期干预可以预防以后的发病率。在日本，骨科协会报告了 CCA 病例，诊断年龄在 18 个月到 15 岁之间。通过超声在胎儿期或出生后不久进行诊断对于早期干预以改善身体预后至关重要。
讨论
在这种情况下，我们怀疑产前长肢和弓形长骨的 CCA 和 MFS。
相信1896年Marfan报告了第一例CCA病例。Beals和Hecht报道的病例是一名5岁女孩，膝关节和肘关节伸展受限，随后出现脊柱侧凸并发症，但患者从未发展心血管和眼部并发症。在这种情况下，蛛形纲动物、弯曲指、肘关节、膝关节和髋关节的伸展受限、皱耳、拇指内收、脊柱侧凸和弓形长骨与 CCA 的临床特征相匹配。
CCA 和 MFS 具有与长肢和弓形长骨相同的临床特征。CCA 和 MFS 是由原纤维蛋白异常引起的。CCA 是由 FBN2 基因缺陷引起的，该基因位于 5q23-31。此前报道了染色体5（q15q31）或5（q23q31）患者的体质性间质缺失，它们具有与CCA相同的临床特征。另一方面，MFS 是由位于染色体 15q15-21 上的 FBN1 基因突变引起的。两种突变都会导致原纤维蛋白产生错误；原纤维蛋白由细胞外丝组成，分布于全身，存在于筋膜、肌腱和血管中。FBN2 基因突变在 27%–43% 的 CCA 患者中检测到，并且最大 lod 评分为 6.2（θ=0.005；95% CI）。在这种情况下，基因组测序显示 FBN2 基因区域没有异常。由于CCA患者FBN2基因突变检出率低，该结果不能否定CCA的临床诊断。
长肢是CCA和MFS的共同特征，但关节挛缩和蛛网膜畸形仅见于CCA。通过观察出生后关节和手的状况，很容易将CCA与MFS区分开来。胎儿时期的显着特征是弯曲的手指和折叠的手指。心血管并发症和异位晶状体是 MFS 的特征性症状。CCA 的心血管并发症包括二尖瓣脱垂、房间隔缺损、室间隔缺损和一过性心肌病，其中扩张型心肌病，日本罕见报道。在 CCA 中，20% 的患者将异视作为眼科并发症，和蓝色巩膜，青光眼视盘杯状，晶状体部分缺损和睫状体形态异常也有报道。在这种情况下，不存在心血管和眼科疾病。
学习要点

• 如果在胎儿超声检查中发现长肢和弓形长骨，除了马凡综合征外，还应该想到先天性挛缩性蛛形纲动物。
• 胎儿时期的显着特征是弯曲的手指和折叠的手指。
• 物理治疗应从儿童早期开始，以增加关节活动度和减少肌肉发育不全，并有更好的身体预后。