长期使用左炔诺孕酮宫内缓释系统对子宫内膜癌的发展

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摘要
一名长期使用左炔诺孕酮宫内缓释系统 (LNG-IUS) 的 52 岁女性因阴道出血就诊。进行了子宫内膜活检，发现子宫内膜样腺癌。患者接受了腹腔镜子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术。子宫内膜癌在使用 LNG-IUS 的女性中很少见，因为文献中仅发表了 7 例。尽管科学证据表明 LNG-IUS 对子宫内膜发生癌症具有保护作用，但我们的报告强调了临床医生对发生间歇性阴道出血的 LNG-IUS 女性保持警惕的重要性。
背景
子宫内膜样子宫内膜腺癌在使用左炔诺孕酮宫内缓释系统 (LNG-IUS) 的女性中很少见。因此，当长期使用 LNG-IUS 治疗月经过多的患者出现间歇性阴道出血时，对子宫内膜癌的怀疑程度通常很低，这可能会导致进一步的检查、诊断和治疗出现明显延误。结果可能会延迟可能挽救生命的治疗。在此，我们介绍一例罕见的 LNG-IUS 患者被诊断患有子宫内膜癌的病例。
案例展示
一名女性患者在 37 岁时就诊于妇科诊所，主诉月经经常大量出血。她没有任何健康问题，例如肥胖、糖尿病或高血压。过去，她有过两次无并发症的妊娠，都是足月自然阴道分娩。她 50 岁的祖母和 70 岁的姨妈都患有子宫癌。她每年进行 3 次宫颈细胞学检查，结果很顺利。窥器和双合诊阴道检查显示宫颈、子宫和附件无异常。经阴道扫描也无异常。在此阶段不需要子宫内膜活检，因为它不是月经过多常规检查的一部分。在咨询了月经过多的治疗方案后，六个月后，患者告诉她的妇科医生月经变淡了，她对 LNG-IUS 的效果感到满意。患者使用相同类型的 LNG-IUS，在我们医院以准确的 5 年间隔更换两次，并记录在她的病历中。她的体重指数保持正常，并且没有任何健康问题。51 岁时，患者出现间歇性阴道流血并伴有背痛。由于不规则的阴道流血，患者去看了她的全科医生 (GP)；GP 要求检测血清促卵泡激素 (FSH) 水平和经阴道超声扫描。FSH 为 37.3 U/L。经阴道超声扫描显示子宫内膜厚度为 8.3 毫米；双侧卵巢形态正常，轮廓清晰，大小分别为 24 mm × 21 mm × 21 mm 和 25 mm × 18 mm × 22 mm。鉴于阴道流血持续存在，全科医生将她转介到妇科门诊进行检查和进一步治疗。当患者在妇科门诊就诊时，间歇性阴道流血仍然是主要主诉。经检查，有轻度膀胱膨出、子宫颈肥大和巨大的前倾子宫。检查患者的妇科医生认为，由于 LNG-IUS 到期，月经过多症状再次出现，尽管患者的下一次 IUS 更换仅在 12 个月后到期。此时，距离患者开始 LNG-IUS 治疗月经过多之日已过去 14 年。由于患者有间歇性出血，妇科医生进行了子宫内膜活检并更换了 LNG-IUS。
调查子宫内膜活检显示复杂的子宫内膜增生伴 1 级子宫内膜样腺癌（图 1）。

图1  原始子宫内膜活检的低倍 H&E 视图显示子宫内膜样癌和与外源性激素给药相关的良性变化（在本例中为左炔诺孕酮宫内缓释系统）。


该患者接受了 CT（胸部、腹部、骨盆）和 MRI（骨盆和腹部）扫描，作为当地方案的一部分，以调查患有所有类型子宫内膜癌的患者。两次扫描均怀疑子宫内膜恶性肿瘤，子宫肌层浸润<50%，并且没有局部或远处转移的证据。
鉴别诊断
月经过多的治疗是患者在被诊断患有子宫内膜癌之前使用 LNG-IUS 长达 14 年的主要原因。当不规则出血症状开始并持续存在时，出血的原因被认为可能是 LNG-IUS 的排出。然而，窥器检查和经阴道超声扫描证实了 LNG-IUS 的宫内位置。另一个建议是，阴道出血是由于 IUS 到期，这可能会导致左炔诺孕酮水平不足，并且无法达到一些女性在 IUS 插入后可能会经历的闭经。这一建议得到了超声扫描的支持，显示子宫内膜厚度为 8.4 毫米，表明子宫内膜可能仍然活跃。在这种情况下，对子宫内膜增生和子宫内膜癌的怀疑很低，因为长期和持续使用 LNG-IUS 可以预防这些情况，在某些情况下甚至可以用于治疗。由于之前 LNG-IUS 继发的月经减少，绝经状态也不清楚，这给阴道出血的鉴别诊断增加了一些混乱。症状的持续存在和患者的年龄促使将患者作为疑似子宫内膜恶性肿瘤患者进行管理。子宫内膜活检显示复杂的子宫内膜增生伴子宫内膜样腺癌。
治疗
该病例最初是在当地地区综合医院 (DGH) 的多学科小组 (MDT) 会议上讨论的，然后是在伦敦（英国）领先的区域癌症中心与肿瘤妇科、组织病理学、放射学专家举行的 MDT 会议上讨论的。根据医学、放射学和组织学信息，两个地点的 MDT 成员一致认为该患者患有子宫内膜 1 级子宫内膜样腺癌，可能是肿瘤，淋巴结，转移期 pT1a，国际妇产科联合会 (FIGO)阶段 IA。专家会议上的 MDT 成员建议进行全腹腔镜子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术，而不进行淋巴结清扫术 (LND)。该建议基于 Janda等人和Walker等人进行的研究：在患有 1 期子宫内膜癌的女性中，腹腔镜全子宫切除术与经腹全子宫切除术的无病生存率和总生存率相似。专家 MDT 会议建议不进行 LND，因为患有低风险癌症类型（例如子宫内膜样类型和 <50% 肌层浸润）的患者淋巴结肿大的可能性非常低。此外，Benedetti Panici等人和Kitchener等人进行的两项随机对照试验的证据表明，对患有临床 1 期低风险子宫内膜癌的女性进行系统性盆腔淋巴结切除术在提高无病生存率和总生存率方面没有额外的好处. 最新的 ESMO–ESGO–ESTRO（欧洲肿瘤内科学会-欧洲妇科肿瘤学会-欧洲放射治疗和肿瘤学会）关于子宫内膜癌的共识指南也支持这种管理策略。根据伦敦东南部的子宫内膜癌手术政策，1 级肿瘤在治疗患者的当地 DGH 进行手术；因此，患者在 DGH 进行了全腹腔镜子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术，没有出现并发症。手术后第二天她就出院回家了。
结果和后续行动
DGH 的报告病理学家提供了标本的描述。在显微镜下，取自子宫的切片显示子宫内膜的子宫内膜样腺癌累及子宫肌层的内半部（图 2-7）。背景子宫内膜有囊性萎缩和孕激素给药的影响。组织病理学家得出结论，这是子宫内膜样癌 pT1a FIGO 1A 级，没有或 <50% 的肌层浸润，距浆膜的无肿瘤距离为 10 毫米，没有淋巴血管浸润，也没有宫颈间质受累的显微镜下证据。

图 2  右侧的子宫内膜样腺癌与左侧的左炔诺孕酮宫内缓释系统诱导的蜕膜前间质并列。

图 3  与图 2相同的视野和雌激素受体染色，显示肿瘤细胞的强核染色（强阳性）。

图 4  与图 2相同的视野显示了孕激素受体的类似强表达。

图 5  肿瘤侵入子宫肌层的内半部（pT1a 期）。

图 6  肿瘤填充子宫内膜腔部分的实性概述。

图 7  肿瘤与子宫内膜腔另一侧未受累的扁平子宫内膜之间的对比。
手术后患者完全康复，作为术后常规随访的一部分，她在手术后 4 个月到妇科门诊就诊。在与患者讨论后，我们同意每年对她进行随访，重点是筛查无症状的盆腔或阴道穹窿复发。盆腔 MRI 扫描、阴道穹窿细胞学和检查（我们医院的标准做法）随访一年，未发现复发迹象。鉴于患者的子宫癌家族史，对子宫内膜癌进行了错配修复 (MMR) 缺陷检测。该测试显示 mutL 同源物 1 (MLH-1)、减数分裂后分离增加 2 (PMS-2) 和 mutS 同源物 2 (MSH-2) 的斑片状弱核染色，背景内部对照染色可变。虽然很难解释，但这很可能代表了完整的表达。MSH-6 测试显示肿瘤区域核染色完全丧失，背景内部对照保留，这被解释为 MSH-6 缺陷肿瘤。鉴于 MMR 结果，我们将患者转诊至我们当地的癌症研究中心，以检测可能的林奇综合征，这是一种与子宫内膜癌相关的遗传性突变基因疾病。

讨论
LNG-IUS 在妇科实践中用于避孕、治疗月经过多和子宫内膜增生。最常用的 IUS 类型通常含有 52 毫克的左炔诺孕酮，给药速度为 20 微克/24 小时。 LNG 抑制子宫内膜增殖的作用被用于接受激素替代疗法的女性，以及接受他莫昔芬治疗以预防乳腺癌复发的患者。也有案例报告称，LNG-IUS 用于治疗患有早期子宫内膜癌且希望保留生育能力的女性。广泛研究了 LNG-IUS 对子宫内膜和子宫的影响，发现持续将 LNG 释放到子宫腔内会引起子宫内膜形态和功能的显着变化。Phillips等人报告的常见组织学变化是基质蜕膜化 (96%)、腺体萎缩 (87%)、基质炎性细胞浸润伴或不伴浆细胞 (79% 和 27%) 以及表面乳头状形成 (51%)。此外，与 LNG-IUS 使用相关的形态学特征是间质粘液样变化 (39%) 和间质含铁血黄素沉积 (32%)。还观察到腺体化生 (9%)、间质坏死 (7%)、表面腺体反应性异型 (4%) 和间质钙化 (1%)，但不太常见。长期 LNG-IUS 使用者发生子宫内膜癌的情况非常罕见。迄今为止，文献中仅报道了 7 例（表 1）。由于在被诊断患有子宫内膜癌之前连续使用 LNG-IUS（14 年），我们的患者是独一无二的。以往报道的病例显示，子宫内膜癌发生前使用LNG-IUS的时间最长为4年。病例报告中的大多数女性，包括我们的病例，都处于围绝经期或绝经后（48 至 55 岁之间）。七名女性中只有两名处于绝经前（36 岁和 38 岁）。大多数患者（六分之四）是多次生育的，一名是未生育的，在一个案例中没有关于胎次的信息。病例报告分析表明，置入 LNG-IUS 的最常见原因是治疗先前诊断的月经过多。有趣的是，在所有情况下，报告的患者都使用了相同类型的 IUS，其中含有 52 毫克左炔诺孕酮，每 24 小时释放 20 微克激素。
表格1  文献报道LNG-IUS患者子宫内膜癌病例

在文献报道的所有 7 名诊断为子宫内膜癌的 LNG-IUS 患者中，主要表现症状是长时间或不规则的阴道出血。尽管病例报告表明患者在开始使用 LNG-IUS 治疗后患上了子宫内膜癌，但应谨慎解读这些数据，因为只有两名患者在置入 LNG-IUS 之前进行了子宫内膜活检。在这两种情况下，子宫内膜活检均报告为良性非分泌性或增殖性子宫内膜。
所有患者均患有子宫内膜样子宫内膜腺癌。它是亚型 I、激素受体阳性、低级别、二倍体子宫内膜癌，一般预后良好。文献检索未能确定 LNG-IUS 患者发生 II 型非子宫内膜样癌的病例，被描述为激素受体阴性、高级别和非整倍体。II 型癌症通常预后较差，转移风险较高。
我们的病例也是独一无二的，因为该患者没有公认的子宫内膜癌危险因素，包括暴露于内源性和外源性雌激素水平、糖尿病、肥胖、月经初潮早、未生育、绝经晚期和使用他莫昔芬。然而，必须记住，我们的患者在置入 LNG-IUS 之前没有进行子宫内膜活检。
LNG-IUS 存在下子宫内膜癌发展的发病机制尚不清楚。然而，最合理的机制可能是女性可能最初发展为子宫内膜增生，导致月经过多，然后增生逐渐进展为子宫内膜样子宫内膜腺癌，即使在 LNG-IUS 存在的情况下也是如此。分子谱分析的最新证据可以支持这一理论。一些子宫内膜癌可能是由微卫星不稳定性引起的，微卫星不稳定是 DNA MMR 系统失效的结果，被描述为微卫星 DNA 中的高频率移码突变。例如MLH-1、MSH-2、MSH-6等 MMR 基因中的种系突变和PMS-2，导致高达 2%–5% 的子宫癌患者出现 Lynch 综合征。林奇综合征由常染色体显性突变促进结肠、子宫内膜和卵巢肿瘤遗传。同样， PTEN、PIK3CA、KRAS、BRAF和POLE基因的突变也可能与子宫内膜癌相关，这可能是使用 LNG-IUS 的女性子宫内膜腺癌致病机制的一个病因学因素。
尽管如前所述，LNG-IUS 可导致子宫内膜发生变化，但大多数证据表明，长期使用 LNG-IUS 对恶性肿瘤具有相当的保护作用。例如，LNG-IUS 通过促进子宫内膜腺体和间质的凋亡显着降低子宫内膜增殖。 LNG-IUS 引起子宫内膜萎缩的潜在分子机制可能与 Fas 抗原表达增加和 Bcl-2 蛋白表达减少有关。Fas 抗原是负责早期细胞凋亡的 Fas/Fas 配体系统中细胞凋亡信号的介质，而 Bcl-2 蛋白促进子宫内膜细胞的存活。LNG-IUS 还可以通过降低血管内皮生长因子的表达来抑制子宫内膜的血管生成，而血管内皮生长因子是快速内皮增殖和螺旋小动脉盘绕所必需的。
进一步的证据表明 LNG-IUS 对子宫内膜癌和其他恶性肿瘤具有保护作用，这是一项大型回顾性队列研究，该研究比较了使用 LNG-IUS 和未使用 LNG-IUS 治疗月经过多的各种癌症的发生率。LNG-IUS 使用者的子宫内膜腺癌标准化发病率较低，首次使用 IUS 后为 0.50（95% CI：0.35 至 0.70），延长使用后为 0.25（95% CI：0.05 至 0.73）第二次。此外，胰腺癌（95% CI：0.28 至 0.81）、卵巢癌（95% CI：0.45 至 0.76）和肺癌（95% CI：0.49 至 0.91）的发病率也有所降低。然而，LNG-IUS 使用者的乳腺癌标准化发病率高于预期（95% CI：1.13 至 1.25）。作者得出结论，LNG-IUS 对导致恶性肿瘤的子宫内膜转化具有保护作用。
诊断子宫内膜癌的标准做法是子宫内膜活检。MRI 扫描是用于评估和分期子宫内膜癌的一线影像方法。选择 MRI 而不是 CT 扫描是基于对 Selman等人进行的 18 项研究的系统回顾，该研究发现 MRI 和前哨淋巴结活检是评估子宫内膜癌女性淋巴结状态最准确的测试。此外，就辐射风险而言，MRI 优于 CT 扫描。
FIGO I 期 1 级子宫内膜样腺癌的治疗是一种手术，可限于子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术。然而，在某些情况下，如果低估了术前活检的组织学分级，则可能需要进一步手术或辅助治疗。在英国，妇科癌症的传统随访具有类似的途径：前 3 年每 3 个月在二级保健门诊进行临床检查，之后的 2 年每年一次。由于缺乏关于子宫内膜样子宫内膜腺癌术后女性随访的有力证据，英国妇科癌症协会 (BGCS) 发布了子宫内膜癌治疗指南，包括随访策略建议。BGCS 建议采用个性化的随访，并采用旨在筛查复发、副作用和所接受治疗的后果以及患者选择的护理包。例如，复发风险低的女性，包括子宫内膜样子宫内膜腺癌 1 期，可以在前 2 年内进行有限次数的不频繁就诊，或者可以出院接受患者发起的随访。
总之，在使用 LNG-IUS 治疗月经过多的患者中，子宫内膜样子宫内膜腺癌非常罕见。在这些情况下，癌症的病因可能是由于 MMR 基因 MSH-6 的突变或未确诊的子宫内膜增生。也有可能如果患者有子宫内膜增生，持续使用 LNG-IUS 可能会延缓其发展为癌症。病人的观点我觉得我的诊断主要是在初级保健阶段被耽误了，因为我的阴道出血没有受到重视。此外，从开始出血到我转诊到医院之间有一段延迟。由于我在使用 Mirena 线圈治疗阴道流血之前和期间从未进行过子宫内膜活检，我感到很沮丧，因为我不知道我的子宫过去是否患有癌前病变，而持续使用 Mirena 阻止了它发展为癌症，或者它是否已经发展为癌症。是使用线圈本身引起的变化导致了癌症的发展。
学习要点

• 阴道不规则出血的患者应进行子宫内膜活检。
• 子宫内膜癌在 LNG-IUS 患者中非常罕见。
• 应考虑错配修复概况以排除遗传性突变基因疾病。