妊娠期高鸟氨酸血症-高氨血症-高瓜氨酸尿症综合征早期管...

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妊娠期高鸟氨酸血症-高氨血症-高瓜氨酸尿症综合征早期管理的作用

摘要
高鸟氨酸血症-高氨血症-高瓜氨酸尿症 (HHH) 综合征是一种罕见的遗传性尿素循环代谢紊乱。很少有报告可以指导怀孕和胎儿分娩期间的实践。然而，由于受影响的患者通常可以存活到生育年龄，因此围产期的适当管理对于确保良好的母婴结局至关重要。令人欣慰的是，绝大多数患有 HHH 综合征的产妇的后代都有正常的发育结果；然而正如此处所见，胎儿生长受限确实出现得更频繁。此外，除了在该病例中观察到胎儿胼胝体缺失外，还发现了其他胎儿脑部异常，包括语言发育迟缓和智力障碍。不受管制的饮食摄入是观察到的胎儿生长和早期大脑发育中断的一个提议因素。这些规定不仅强化了广泛计划和团队合作的重要性，也证明了代谢营养师及时干预和饮食依从性在妊娠早期器官形成阶段的重要性。背景高鸟氨酸血症-高氨血症-高瓜氨酸尿症 (HHH) 综合征是一种罕见的尿素循环 (UCD) 遗传性代谢紊乱。于 1969 年首次发现，其特征是高氨血症、高鸟氨酸血症和高瓜氨酸尿排泄的独特代谢三联征。该综合征是由SLC25A15基因中的纯合致病性变异引起的，该基因编码 301 个氨基酸的线粒体鸟氨酸载体蛋白。鸟氨酸从胞质溶胶向线粒体的转运缺陷导致尿素循环功能失调，随之而来的是高氨血症和胞质溶质鸟氨酸的积累（高鸟氨酸血症）。线粒体内鸟氨酸缺乏还会导致氨基甲酰磷酸与赖氨酸而非鸟氨酸缩合，并产生同型瓜氨酸（图 1）。

图1  HHH 综合征的代谢基础。AL，精氨基琥珀酸裂解酶；AS，精氨基琥珀酸合成酶；CPS，氨基甲酰磷酸合酶；HHH，高鸟氨酸血症-高氨血症-高瓜氨酸尿症；OAT，鸟氨酸转氨酶；OTC，鸟氨酸转氨甲酰酶；P5C，吡咯啉-5-羧酸盐。

脑病、肝病和凝血病是常见的急性特征，而锥体功能障碍和认知障碍通常是慢性病程。尽管年龄和表现的严重程度差异很大，但患有 HHH 综合征的女性通常能活到育龄期，此时各种与妊娠相关的问题已成为不可逆转的神经功能障碍甚至致命的代谢危机的公认潜在诱因。一旦并发恶心和呕吐，由于卡路里摄入量减少、脱水以及无法摄取必需的补充剂和药物，怀孕可能会导致任何阶段的急性失代偿。此外，对食物的厌恶和不遵守规定可能会使消费的充分性进一步复杂化。能量摄入不足也可能发生在分娩期间，如果持续时间长且体力劳动强度大，或并发手术干预或全身麻醉，也可能引发分解代谢状态。令人担忧的是，以前无症状和未确诊的 UCD 女性在正常怀孕后会出现严重的产后高氨血症性脑病。这归因于随着子宫内卷大量氮负荷的释放，并进一步证明了为具有这种情况的产妇确保良好的母婴结局所面临的巨大挑战。在本病例报告中，将审查一种新的 HHH 综合征遗传变异以及围产期管理途径，目的是结合以前的举措加强对产妇 HHH 综合征的护理，这些举措简化了患有类似 UCD 的母亲的护理。
案例展示
一位没有明显病史的 28 岁亚洲初产妇在妊娠 7 周零 2 天时被转诊至胎儿医学团队，原因是其家族存在代谢紊乱。她的妹妹在 5 岁时因间歇性呕吐、精神错乱、嗜睡和肝炎样发作而被诊断出患有 HHH 综合征，但此后对治疗反应良好，没有复发或疾病进展。完成了临床遗传学转诊并安排了分子遗传序列分析，在SLC25A15基因中检测到一个新的内含子纯合变体 c.623–1G>A。迄今为止，该变异尚未在医学文献中报道，在基因组聚合数据库中具有 0.000008 的次要等位基因频率，是一种非常罕见的等位基因。该变异影响典型的受体剪接位点 (IVS5-1G>A)，据报道，类似的剪接位点变异与 HHH 综合征相关。在妊娠 17 周零 4 天确认 HHH 综合征的诊断后，开始低蛋白饮食 0.8 克蛋白质/公斤/天（约 50 克/天，孕前体重为 65 公斤）和瓜氨酸还向地区性英国遗传代谢病组 (BIMDG) 进行了转介。这里注意到她一般情况良好，没有任何先前的代偿失调。尽管预计她的怀孕、分娩和产后期不会出现并发症，但针对不太可能发生的临床不稳定情况制定了综合管理方案。鉴于常染色体隐性遗传模式，她的伴侣也被转介进行分子遗传学分析，以评估影响其子女的 HHH 综合征的风险。该分析没有揭示致病性变异，因此胎儿风险没有显着升高。在妊娠中期，她身体状况良好，代谢营养师进行了密切随访，并每月测量血浆氨基酸和氨。她能够达到她的目标蛋白质水平和卡路里摄入量，尽管有报道称这对许多人来说可能是一个重大挑战。然而，尽管保持了足够的饮食依从性，她在妊娠 19 周时的胎儿超声检查发现胼胝体 (ACC) 缺失、脑室扩大边缘和严重（<5% 百分位数）胎儿生长受限 (FGR)。后续的胎儿 MRI 扫描证实了 ACC 的发现，但未发现其他明显的主要脑结构异常。妊娠 20 周零 4 天时的羊膜穿刺术允许进行详细的核型和微阵列染色体分析，未检测到不平衡。这些发现与对孩子的健康、发育和学习可能产生的影响一起提交给了我们的患者和她的伴侣，并共同决定继续怀孕。妊娠 28 周时，她因胎动减少到早孕评估中心就诊。经腹超声再次证实早发性严重 FGR，脐动脉舒张末期血流消失，多普勒研究中静脉导管“a”波消失（图 2 ）。子宫胎盘功能不全和 FGR 的共存要求紧急进入分娩室，虽然在世界范围内没有得到普遍认可，也导致根据皇家妇产科学院的建议批准加速手术胎儿分娩。

图 2  妊娠 28 周时的胎儿健康超声 (US) 扫描和多普勒。PI，搏动指数；PIV，静脉导管搏动指数；PVIV，静脉导管峰值速度指数；RI, 电阻指数; Tamx，时间平均最大速度。


治疗术前管理
在产房内，我们的患者被送往产科高依赖病房 (HDU)：“在顾问领导的产科病房常规进行的产科护理之外，需要干预的妇女的临时护理水平”，在符合她的 BIMDG 协议和国家指南。开始定期进行 30 分钟的神经观察，以早期发现代谢失代偿（嗜睡、食欲不振、行为改变、意识模糊、易怒和癫痫发作），以预防已确定的和不可逆的脑水肿。如果观察到任何失代偿的临床迹象，则根据紧急方案立即开始使用氨清除药物（图 3）。

图 3  急性代谢失代偿应急管理方案。


开始持续的胎心监护，为胎儿神经保护提供硫酸镁，并进行动脉插管以促进频繁的血液监测并收集初始血液检查集：全血细胞计数、尿素和电解质、葡萄糖、血液 pH 值和气体、凝血筛查（之前曾报道过凝血病)，氨和 ABO 和恒河猴组和抗体筛查。然后使用初始氨水平的审查来指导随后的术前管理（图 4）。我们患者的初始氨水平为 34 μmol/L，因此遵循途径 1，从计划的术前 6 小时时间点提供 10% 葡萄糖静脉输注。

图 4 术前管理途径。



术中管理
到达手术室后，进行了脊髓麻醉。区域麻醉的较低分解代谢作用使它成为我们首选的麻醉技术，10% 葡萄糖输注继续最大限度地减少蛋白质分解。一名体重 700 克的男孩在刀接触皮肤后 5 分钟通过下段剖腹产 (LSCS) 成功分娩。静脉脐带 pH 值为 7.27，新生儿科团队的分娩后 Apgar 评分稳步提高（1 分钟时 5 分，5 分钟时 8 分，10 分钟时 9 分），随后将婴儿转移到新生儿病房 (NNU)。在整个过程中持续监测代谢失代偿的神经学特征，类似于术前阶段；如果术中发现任何失代偿的临床体征（或血氨水平 >80 μmol/L），则开始使用氨清除药物进行紧急治疗。幸运的是，我们的患者在整个手术过程中保持稳定，估计失血量为 500 mL，并且没有失代偿的临床体征。
术后管理鉴于高氨血症性脑病的最大风险出现在产后最初 48 小时内，根据 BIMDG 方案，术后继续进行HDU 护理（图 5）。

图 5  产后管理协议。IMD，遗传性代谢病；IV，静脉内；TDS，一天三次；UCD，尿素循环障碍。


系列血液监测水平仍然可以接受，术后血氨水平峰值仅在第 2 天轻度升高至 119 μmol/L（图 6 和 7）。然而，由于未观察到代谢失代偿的特征，因此在与遗传性代谢病 (IMD) 团队讨论后不需要氨清除药物。

图 6  系列实验室静脉血分析（氨、白蛋白、总蛋白和尿素）。BD，交货前；PD，交付后。


图 7  累积视图：即时检测/血气分析。AG，阴离子间隙；BE(act), 实际碱过剩；Ca++，血离子钙浓度；cHCO 3 st，标准碳酸氢盐；Cl−，血氯浓度；COHb，碳氧血红蛋白水平；FiO 2，​​吸入氧分数；Glu，血糖浓度；Hct，血细胞比容；K+，血钾浓度；Lac，血乳酸浓度；MetHb，高铁血红蛋白水平；Na+，血钠浓度；O 2 Hb，携氧血红蛋白；pCO 2，​​二氧化碳分压；pO 2，​​氧分压；SO 2，​​氧饱和度；tHb，总血红蛋白。


事实上，产后仅在术后第 1 天并发恶心（可能是阿片类药物引起的）和轻度低钠血症（可能是静脉注射葡萄糖引起的）。一旦在术后第 2 天喂养良好并且她的恶心消退，就停止葡萄糖输注并继续常规低蛋白饮食和瓜氨酸重新开始。

结果和后续行动
LSCS 后四天，我们的患者出院回家，安排了常规产科和 IMD 随访，并提供了在临床恶化时寻求紧急医疗支持的指示。通过周密的计划和与 IMD 团队的密切联系，在任何时候都没有必要开始使用氨清除药物，也没有观察到高氨血症代谢失代偿的证据。在入 NNU 时，婴儿因呼吸窘迫综合症接受了治疗。他需要 3 天的机械通气、15 天的持续气道正压通气和 52 天的进一步氧气支持。他体重 2200 克，在离开南京师范大学 82 天后出院回家。回家后，妈妈和宝宝的身体都很好。

讨论
据报道，大约有 100 名 HHH 综合征患者，其中迄今为止可用于指导妊娠期临床实践的报告更少。然而，由于 HHH 综合征患者通常存活到生育年龄，围产期的适当管理对于确保良好的母婴结局仍然至关重要。如本病例报告所述，围产期 HHH 综合征的管理需要广泛的计划和多学科团队合作。胎儿医学专家、临床遗传学家、IMD 专家、医学内分泌学家、产科医生、麻醉师、儿科医生和新生儿科医生、代谢营养师以及助产士和产科手术团队之间的合作对于实现有效的患者护理是不可或缺的。鉴于过去大多数分娩都是由 LSCS 进行的，最初计划为我们的患者进行择期手术分娩。这种方法被认为是分娩前、分娩期间和分娩后代谢控制的最佳选择，并且与之前的建议一致。然而，鉴于早期 FGR 结果和子宫胎盘功能不全的证据，认为有必要在妊娠 28 周时加快分娩。值得注意的是，之前的研究已经确定 7 名婴儿中有 5 名体重正常，而其余两名 (29%) 有生长受限。这一比例远高于一般人口，估计为 3%–7%。遗憾的是，FGR 与母体 HHH 综合征相关的潜在机制尚不清楚。饮食依从性的复杂情况是一个被提出的因素，蛋白质和卡路里摄入不足被认为是促成因素。这一假设不仅揭示了代谢营养师在妊娠早期的重要性，还表明应考虑将额外的超声监测作为及时识别 FGR 的管理途径的一部分。当然，FGR 可能不仅由母亲饮食摄入不足引起，还可能由胎盘功能不全和/或遗传异常引起。虽然在本例中观察到的胼胝体发育不全很可能表明存在遗传基础，但在羊膜穿刺术中未检测到染色体异常或拷贝变异（尽管未进行基因测序）。然而，胎儿大脑异常经常出现在前面描述的母体 HHH 综合征病例中，伴有语言发育迟缓，后代智力受损，甚至新生儿死亡，通常认为饮食依从性不足并且存在高氨血症的可能性。由于我们的患者从妊娠 17 周零 4 天起才开始低蛋白饮食，因此很可能与妊娠早期阶段高氨血症的可能存在和影响有关。然而，母体高氨血症对胎儿大脑发育的影响尚不清楚。目前，数据仅限于动物文献，对怀孕母马的研究表明母体氨水平升高可能导致胎儿脑病。同样，这一发现不仅证明了代谢营养师和饮食依从性在妊娠早期的重要性，而且还可能表明在器官形成阶段定期进行母体血氨采样的作用，尤其是在怀疑饮食依从性差的情况下。虽然这些发现可能对妊娠早期 HHH 综合征患者的管理提出质疑，但现在对围产期后期的管理进行了全面描述。该案例旨在强调早期多学科投入对于在孕前、孕期和孕后及时、安全和有效地管理此类罕见、复杂的代谢紊乱的重要性。
学习要点

• 高鸟氨酸血症-高氨血症-高瓜氨酸尿症 (HHH) 综合征是一种罕见的遗传性尿素循环代谢紊乱。
• 很少有报告可以指导妊娠和胎儿分娩期间的临床方法。
• 与没有这种情况的母亲相比，患有 HHH 综合征的母亲的胎儿生长受限和胎儿大脑异常似乎更常见。
• 饮食优化、依从性和由此产生的母体血氨水平可能在妊娠早期的胎儿大脑发育中发挥关键作用。
• 早期的多学科投入似乎对于实现积极的母婴结局至关重要。