妊娠期噬血细胞性淋巴组织细胞增生症：COVID-19 大流行期...

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妊娠期噬血细胞性淋巴组织细胞增生症：COVID-19 大流行期间的相关病例
摘要
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH) 是一种罕见的、通常是致命的疾病，对孕妇的诊断提出了挑战。在当前的 COVID-19 大流行期间，这一挑战尤为重要。我们介绍了一例在 COVID-19 大流行之前出现发烧症状的 HLH 孕妇。一名 33 岁的 2 号孕妇在妊娠 27 周时出现发热、转氨酶炎、血小板减少症和铁蛋白升高。根据 HLH-94 方案进行治疗、剖腹产和数周的重症监护后，患者完全康复。通过及时诊断和我们三级医疗机构的多专业团队，她和她的孩子克服了可怕的预后。出现发热性疾病的孕妇应考虑 HLH。特别是在严重的 COVID-19 病例中。
背景
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH) 是一种罕见的可能致命的疾病。 HLH 的症状是非特异性的，并且经常与其他更常见的妊娠疾病混淆，这给诊断带来了挑战。迄今为止已发表的观察报告显示，20 例妊娠中有 3 例 (15%) 死亡。原发性或家族性 HLH 可以作为常染色体隐性遗传或 X 连锁遗传。继发性 HLH (sHLH) 可能与传染性、恶性或自身免疫相关。妊娠本身已被提议作为一种刺激性免疫刺激物，虽然妊娠诱发 HLH 的实际机制仍然未知。HLH 可发生在以其他刺激为主要原因的孕妇中（例如，EB 病毒 (EBV)、巨细胞病毒、系统性红斑狼疮 (SLE)）。最近的一个担忧是，由于感染 SARS-CoV-2 及其相关的后续细胞因子风暴和由此产生的多器官衰竭而导致 sHLH 发展的风险。鉴于当前 SARS-CoV-2 引起的 COVID-19 大流行，HLH 作为一种疾病可能变得更加普遍，我们提出了一名患有 HLH 的孕妇的病例，并强调了该病的诊断标准、临床特征和管理健康）状况。
案例展示
一位 33 岁的 2 号孕妇，第 1001 段，在妊娠 27 周时因发热性疾病和血小板减少症被送入围产期病房。她报告入院前 4 天有不适、头痛、发烧、上腹痛和食欲下降的病史。她有一个生病的接触者，她 2 岁的女儿在就诊前 1 周患过发热性疾病。她报告说在家发烧 103°F。她最初住进了一家乡村医院，在初步评估发现轻度转氨酶（天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 89 U/L，参考范围小于 41 U/L；丙氨酸氨基转移酶 90 U）后，她被转移到我们的三级医疗中心/L，参考范围小于 56 U/L），血小板减少症（血小板计数 89 x 10 9 /LµL，参考范围 140 –450 x 10 9/L)、胆红素升高（2.8 mg/dL，参考范围 0.2–1.0 mg/dL）和乳酸脱氢酶升高（387 U/L，参考范围 100–250 U/L）。纤维蛋白原在 270 mg/dL 的正常范围内（参考范围 200–400 mg/dL）。在外面的医院，她的发烧用对乙酰氨基酚治疗。她接受了用于胎儿肺成熟的第一剂倍他米松，并开始静脉注射氨苄西林舒巴坦。收集血培养物和 24 小时尿液用于总蛋白定量。到达我们医院后，最初的病史和身体表现表明患者没有发热，并且“在检查时出现间歇性寒战、结膜红斑、心率低于 100 秒和粘膜干燥”。
入院数小时后，患者出现与全身炎症反应综合征 (SIRS) 一致的症状，包括心动过速、低血压和高达 103.9°F 的持续发热。胸片显示左下叶密度、少量胸腔积液和可能的肺水肿。超声心动图显示左心室高动力，无瓣膜异常，右心室功能保留。左心室射血分数为70%。她被转移到重症监护病房（ICU）。开始使用广谱抗生素头孢吡肟、万古霉素和甲硝唑。需要经鼻高流量氧疗以维持她的氧饱和度在 95% 以上。当时鉴别诊断中最高的病症是血栓性血小板减少性紫癜（TTP），无论是原发性还是继发性感染；
在最初的评估和管理期间，胎心率追踪为继发于胎儿心动过速和可变减速的间歇性 II 类。由于产妇病情严重且胎龄早，分娩仅被考虑用于持续的 III 类胎心率追踪。
住院第 2 天，呼吸衰竭恶化，需要为患者插管。获得中央静脉通路。她的血小板计数降至 40 x 10 9 /L，血清肌酐增至 2.4 mg/dL。继续给予支持治疗、速尿和广谱抗生素。重复综合呼吸面板呈阴性。
入院第 3 天，患者呼吸状况持续恶化。决定继续进行容积扩散呼吸 (VDR)，以试图延迟对静脉-静脉体外膜肺氧合 (VV ECMO) 的需求和启动 ECMO 所需的肝素推注。与典型的机械呼吸机相比，VDR 和一氧化二氮还可以在较低的峰值压力下提供氧合，因此从理论上讲，我们患有持续性低氧血症的患者发生呼吸机相关肺损伤的风险较低。在此过渡期间，胎儿经历了长时间的心动过缓，没有变异性。在 ICU 的床边进行了急诊经典剖腹产。她在 1 分钟和 5 分钟时分娩了一名重 1170 克的活产男婴，阿普加评分分别为 3 分和 5 分。术中，患者接受了两个单位的浓缩红细胞、两个单位的血小板、静脉注射催产素和肌肉注射卡前列素氨基丁三醇以治疗子宫收缩乏力。估计失血量为 700 毫升。分娩后，尽管插管和 VDR，患者仍无法有效通气。她被带到手术室开始VV ECMO。由于担心启动 ECMO 所需的静脉内肝素出血，她当时接受了额外的卡前列素氨基丁三醇。
调查
综合呼吸道病毒检测呈阴性。传染病评估值得注意的是阳性 EBV、细小病毒和腺病毒病毒血清学，提示近期或既往感染。腺病毒鼻 PCR 呈阴性。包括无形体、莱姆病、埃立克体、西尼罗河病毒和 Q 热在内的非典型感染性检查呈阴性。
鉴别诊断
就诊时的鉴别诊断包括 HELLP 综合征、病毒感染、TTP、SLE、败血症、肺炎、弥散性血管内凝血和抗磷脂抗体综合征。该病例早于当前的 COVID-19 大流行。分娩时，基础疾病的检查仍在进行中，诊断为 HLH 的可能性增加。注意到一些异常发现，包括铁蛋白显着升高（10 226 ng/mL，参考范围小于 291 ng/mL），甘油三酯升高（1981 mg/dL，参考范围 <150 mg/dL），以及 CT 成像中的脾肿大. 她在分娩当天接受了骨髓活检。HLH 是当时的推测诊断。
治疗
分娩当天开始对 HLH 进行经验性治疗。根据 HLH-94 方案，患者接受了地塞米松治疗。当差异仍然如此广泛且包括感染时，开始使用依托泊苷（一种强化疗剂）犹豫不决。最初仅用地塞米松患者的临床症状有所改善。我们希望避免进一步的免疫抑制，并避免在患者接受 ECMO 治疗时使用依托泊苷。当患者的临床状态在单独使用地塞米松 10 天后趋于稳定时，决定开始使用依托泊苷进行治疗。到此时，已根据骨髓活检结果做出 HLH 的明确诊断。她一直服用依托泊苷，直到她的铁蛋白恢复正常，然后用他克莫司治疗 6 个月。关于她住院期间的剩余时间，她需要接受重症监护并输注血管升压药以治疗因左下叶肺炎引起的感染性休克，推测是由于先前的腺病毒感染所致。她在产后第 6 天接受了开胸手术，原因是胸腔造口管部位持续出血，导致弥散性血管内凝血时间延长。当注意到软组织分离和血肿时，她在分娩后 15 天返回手术室进行剖腹产伤口探查。第二天，她开始发烧并开始使用经验性抗生素。尽管怀疑有感染，但在此期间继续使用依托泊苷。实验室检查显示有明显的高胆红素血症和转氨酶升高。咨询了消化内科并推荐了胆管闪烁显像，该显像对肝内胆汁淤积很显着。分娩后 16 天，她因疑似胆囊炎接受了经皮胆囊切开术导管置入术。
结果和后续行动
骨髓活检病理示组织细胞内有胞质内血小板、有核红细胞，偶见中性粒细胞，符合噬血细胞作用，从而证实了HLH的诊断。分娩当天，患者从内科ICU转入心脏ICU继续ECMO，10天后拔管ECMO。住院第 21 天，她被拔管。当患者病情稳定可以转出 ICU 后，她被转移到内外科病房。在接下来的 4 周内，患者的临床症状持续改善并出院回家。她的产后病程还因腹部伤口血肿而变得复杂，需要清除伤口，随后需要长时间的伤口护理和负压伤口治疗。出院后，

讨论
HLH 是一种罕见但通常致命的疾病，涉及组织细胞的不受控制的增殖和激活，具有正常造血细胞的吞噬作用，以及通常识别和杀死靶细胞的自然杀伤细胞和细胞毒性 T 细胞的细胞溶解功能受损。这会导致持续的暴发性细胞因子反应。sHLH 是 HLH 的一种形式，它是对感染、自身免疫性疾病或恶性肿瘤等刺激事件作出反应而发展起来的。在怀孕期间，HLH 提出了诊断挑战，因为这种情况可以伪装成其他与怀孕相关或血液学的诊断，包括 SIRS、TTP 或 HELLP 综合征。 HLH 的及时诊断将使医疗团队能够根据 HLH-2004 管理患者或 HLH-94 协议。使用这些治疗方案治疗妊娠期 HLH 涉及使用细胞毒性药物（如依托泊苷）进行治疗，并且由于治疗对胎儿的风险而提出挑战。尽管妊娠期 HLH 的病例报告显示对大剂量类固醇有足够的反应，但 Song等人发表的 2019 年综述表明，在大多数已发表的病例中，依托泊苷是实现 HLH 缓解所必需的。对胎儿的理论毒性和患者的严重骨髓抑制限制了依托泊苷在妊娠相关 HLH 中的使用。幸运的是，在此处介绍的病例中，患者在开始使用依托泊苷之前分娩了婴儿。尽管我们的患者在当前 COVID-19 大流行之前就患有 HLH，但该病例强调了对发热性疾病患者的 HLH 诊断保持高度怀疑的重要性。我们想强调 COVID-19 和 HLH 在诊断挑战方面的相似之处。在当前的大流行期间，有时很难在最有可能的诊断和测试之外发现其他更罕见的原因。在这种情况下，及时诊断至关重要，因此我们认为熟悉妊娠期 HLH 非常重要，因为它有非常特殊的治疗方案。如果该病例是在当前的 SARS-CoV-2 大流行期间出现的，那么它最初可能会被视为严重的 COVID-19 肺炎。任何患者的发烧都会对普遍存在的 SARS-CoV-2 呼吸道病毒发出警报。他们描述了引起对可能的 sHLH 的关注的临床标准。这些临床症状包括持续发热、肝脾肿大、铁蛋白升高和血细胞减少。使用一种称为 H 分数（表 1）的工具，该工具仅在怀孕以外的情况下得到验证，可以确定怀孕患者是否需要住院监测。H 分数由九个因素组成，包括温度、器官肿大、血细胞减少的数量、甘油三酯水平、纤维蛋白原水平、铁蛋白水平、血清 AST、骨髓抽吸物中是否存在噬血细胞现象和已知的免疫抑制。还提出了一种诊断途径，这将导致提供者考虑根据恶化的 COVID-19 疾病和多器官衰竭以及特定的实验室异常来诊断 HLH。应当指出，与 HLH 相比，重症 COVID-19 对不同的治疗方案更敏感。大多数 COVID-19 治疗方案建议除了类固醇外，还使用基于抗体的疗法、白细胞介素 6 通路抑制剂和瑞德西韦。
表格1继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (sHLH) 的 H 评分* 参数（根据参考文献修改）





对于产科医生来说，由新型冠状病毒 SARS-CoV-2 引起的 COVID-19 大流行为 HLH 创造了一个新的可能的刺激因素，甚至在治疗发热性疾病患者时产生了新的混淆诊断。在 COVID-19 或其他病毒性疾病的情况下延迟诊断 sHLH 可能会对患者和胎儿造成不良后果。目前尚无关于 SARS-CoV-2 感染诱发妊娠期 sHLH 的数据公布，但鉴于该病毒在人群中的流行，这肯定是有可能的。如本病例报告所示，HLH 妊娠患者的诊断和管理需要多学科方法，包括风湿病学、血液学、传染病、麻醉学、新生儿学和重症监护。诊断这名患者的一个关键步骤是外部医院决定将她转移到三级医疗中心。在照顾危重孕妇时，获得资源至关重要。需要多个专业的输入才能计划交货时间。进入 4 级新生儿 ICU 可为婴儿带来最佳结果，尤其是那些需要早产的婴儿。让多名专家照顾该患者的能力对于及时诊断和为患者及其婴儿取得积极成果至关重要。进入 4 级新生儿 ICU 可为婴儿带来最佳结果，尤其是那些需要早产的婴儿。让多名专家照顾该患者的能力对于及时诊断和为患者及其婴儿取得积极成果至关重要。进入 4 级新生儿 ICU 可为婴儿带来最佳结果，尤其是那些需要早产的婴儿。让多名专家照顾该患者的能力对于及时诊断和为患者及其婴儿取得积极成果至关重要。
学习要点

• 尽管罕见，但噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH) 是一种诊断，必须对每位因 COVID-19 感染导致不明原因持续发热或临床状况恶化的患者进行鉴别诊断。
• 在怀孕期间，HLH 可以模仿其他妊娠相关或血液学诊断，包括全身炎症反应综合征；溶血、肝酶升高、低血小板计数综合征；血栓性血小板减少性紫癜; 系统性红斑狼疮和抗磷脂抗体综合征。
• 使用 HLH-2004 或 HLH-94 方案治疗 HLH。然而，在考虑对孕妇使用细胞毒性药物（如依托泊苷）时，必须进行风险与收益的讨论。