体外受精后双胎妊娠的光滑念珠菌绒毛膜羊膜炎：感染性...

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体外受精后双胎妊娠的光滑念珠菌绒毛膜羊膜炎：感染性流产的罕见原因

摘要
光滑念珠菌绒毛膜羊膜炎并不常见，并且与不良胎儿结局有关。我们介绍了一例通过新鲜胚胎移植受孕的双绒毛膜双羊膜妊娠的光滑绒毛膜羊膜炎病例。尽管使用两性霉素 B 进行了抗真菌治疗，但双胞胎均发生了自然流产。母亲在其他方面平安无事地康复了。我们的案例强调了与光滑念珠菌绒毛膜羊膜炎相关的高胎儿死亡率以及妊娠期抗真菌治疗的挑战。我们建议对妊娠期念珠菌感染采取低怀疑阈值，特别是那些涉及经阴道子宫器械（如体外受精）的感染。
背景
据报道，光滑念珠菌绒毛膜羊膜炎与子宫内固定和辅助生殖技术有关，并可能导致不良的胎儿结局。本报告描述了我们在通过体外受精 (IVF) 受孕的双绒毛膜双羊膜双胎妊娠中发生培养和组织学证实的光滑绒毛膜羊膜炎病例的经验。我们强调了我们在处理该病例时的临床困境，特别是在咨询继续妊娠的风险以及选择合适的抗真菌药物和治疗持续时间方面。
案例展示
我们的患者是 1 号孕妇，是通过新鲜胚胎移植 (FET) 受孕的双绒毛膜双羊膜双胞胎。在 FET 之前进行的子宫内膜刮擦显示没有子宫内膜炎。她在妊娠 17+4 周（第 0 天）出现胎膜早破 (PROM)。她在 38.5°C 时发热，炎症标志物升高，C 反应蛋白 (CRP) 为 57.7 mg/L (0.2–9.1 mg/L)，白细胞计数 (TW) 为 17.5×10 9 /L (  4 –10×10 9  /升）。超声波显示两个存活的胎儿和双胞胎羊水过少 (AFI 2.5)。开始经验性静脉注射抗生素（头孢曲松和甲硝唑）。
调查
入院时获得的母体血培养和高位阴道拭子在第 2 天长出光滑念珠菌。母胎医学和传染病团队均建议患者怀疑真菌性绒毛膜羊膜炎导致 PROM，并讨论了终止妊娠的问题。鉴于胎儿预后不良和母体败血症恶化的风险。然而，她选择在密切监测下继续期待治疗。鉴于其伴随的风险，未进行诊断性羊膜穿刺术。排除心脏种植的超声心动图和排除眼内炎的详细眼科检查均为阴性。两个胎盘的培养物都生长了光滑念珠菌，而组织学检查显示急性绒毛膜羊膜炎（图 1）和脐带炎（图 2），在脐带的膜和羊膜处可见真菌酵母。光滑念珠菌的敏感性测试显示对阿尼芬净（最低抑制浓度 (MIC) 0.12 µg/mL）和卡泊芬净（MIC 0.12 µg/mL）敏感，对氟康唑（MIC 32 µg/mL）呈剂量依赖性敏感性。对两性霉素 B 的敏感性没有可用的解释标准。

图1  胎盘膜组织学，显示坏死性绒毛膜羊膜炎（真菌突出显示）。

图 2  脐带组织学，显示脐带炎（真菌突出显示）。

治疗
考虑到母体真菌血症，怀疑是真菌性绒毛膜羊膜炎，第 2 天开始静脉注射两性霉素 B。患者体温下降，临床和生化指标均有所改善，CRP 水平有所改善。在第 11 天，尽管进行了 9 天的适当抗真菌治疗，患者还是出现了阴道点滴出血。窥器检查显示宫颈口完全扩张，胎头位于阴道 -1 位。这发展为领先的双胞胎自发流产。这对夫妇要求继续对第二个双胞胎进行期待治疗；第一个双胞胎的脐带因此被系住，胎盘留在原位。在第 13 天，再次出现发热，并伴有第二对双胞胎和两个胎盘的流产。
结果和后续行动
分娩后，静脉注射两性霉素 B 改为静脉注射阿尼芬净，以降低肾毒性的风险。我们的患者在临床上有所改善，她的 TW 和 CRP 计数迅速恢复正常。从她的第一次血培养阴性开始，她完成了为期 2 周的静脉抗真菌药物疗程。

讨论
C. glabrata通常被认为是一种无害的阴道共生菌，很少与健康、非免疫功能低下的个体的致病性相关。这种毒力降低主要是由于光滑念珠菌无法产生菌丝及其粘附能力较低，从而降低了其侵入完整绒毛膜的能力。C. glabrata绒毛膜羊膜炎是一种罕见的实体；在 2015 年的审查中，文献中仅发现了 20 个案例。然而，光滑梭菌绒毛膜羊膜炎与 IVF 和侵入性子宫器械之间存在密切联系， 支持可能的医源性发病机制，其中C. glabrata绒毛膜羊膜炎和随后的败血症通过产前仪器直接子宫接种​​得到促进。鉴于与 IVF 的关联，大多数报道的光滑念珠菌绒毛膜羊膜炎病例都涉及双胞胎妊娠。确定所有以前在医学文献中报道的光滑念珠菌病例双胞胎妊娠绒毛膜羊膜炎，我们使用术语“念珠菌”、“拟球酵母”、“光滑”、“绒毛膜羊膜炎”、“先天性”、“围产期”和“感染”搜索（无语言限制）以下计算机化数据库：MEDLINE 和 PubMed从 1980 年 1 月到 2021 年 12 月。在排除所有涉及单胎妊娠的病例后，我们的搜索策略确定了 10 篇被摘要评估纳入的论文。在确定的 10 篇论文中，有的包含 2 篇病例报告，最终分析的病例数为 12 篇（包括本机构报道的病例）。病例报告时间为 1997 年至 2021 年（表 1）。
表格1  所有先前报告的光滑念珠菌绒毛膜羊膜炎病例





值得注意的是，几乎所有病例都发生在妊娠中期，这表明在产前检查和出现明显感染之间可能存在潜伏期。我们的病例在 17+4 周就诊，这在就诊时造成了治疗上的困境——考虑到推定的真菌性绒毛膜羊膜炎的胎儿死亡率显着，提倡终止妊娠，或者通过给予全身性母体治疗继续治疗推定的绒毛膜羊膜炎抗真菌治疗及其伴随的潜在药物毒性，直到胎儿能够存活。
在C. glabrata绒毛膜羊膜炎的情况下，给予全身性母体抗真菌治疗是一项非常重要的工作，因为这种不寻常生物的产前抗真菌治疗的最佳选择和持续时间尚未明确定义。胎儿方面的考虑也使抗菌药物的选择更加复杂。由于光滑念珠菌通常对氟康唑等唑类药物表现出固有耐药性，因此有效治疗需要更高的剂量。然而，由于潜在的胎儿毒性（FDA 类别 D），怀孕期间禁用高剂量唑类药物（400-600 毫克/天）。棘白菌素类抗真菌药（包括阿尼芬净）在妊娠安全性方面的人体数据有限，动物研究报告有致畸作用（FDA C 类）。两性霉素 B 等多烯类药物通常被认为是治疗妊娠期光滑念珠菌败血症最安全的药物（B 类） ；胎盘组织似乎也充当将两性霉素 B 缓慢释放到子宫内环境中的储库。然而，两性霉素 B 的使用与显着的副作用相关，例如肾毒性和电解质失衡。在我们的文献回顾中，50.0% (6/12) 的病例接受了全身性母体抗真菌治疗，大多数接受两性霉素 B 治疗。母体念珠菌血症，如我们的病例中发生的那样，是全身抗真菌治疗的另一个适应症。大多数母体念珠菌血症病例也接受了两性霉素 B 治疗。在两个未经治疗的产妇念珠菌血症病例中，念珠菌血症发生在分娩前不久或刚分娩后不久。没有孕产妇死亡病例的报告。
不幸的是，C. glabrata绒毛膜羊膜炎仍然与胎儿结局不良和胎儿死亡率高有关。在文献中，只有三分之一 (4/12) 的病例取得了成功的结果，治疗组和未治疗组的人数相等。
两个报告胎儿存活后接受全身抗真菌治疗的病例中，均在28和 29 周诊断后立即进行剖腹产。一例用两性霉素 B 成功治疗，另一例用氟康唑成功治疗。此外，在这两种情况下，C. glabrata仅在单独胎儿的羊膜穿刺液中分离出来，而另一个则没有，表明生存与较低的疾病负担之间存在潜在关联。不幸的是，在我们的案例中，由于胎膜早破导致双胞胎羊水过少，因此无法进行羊膜穿刺术来预测预后。真菌感染的广泛负担仅在流产后的组织病理学检查中得到证实。
值得注意的是，胎儿存活的病例通常出现在妊娠晚期（24-34 周）。在我们的案例中，尽管母亲继续全身抗真菌药物治疗 ≥ 1 周，并且母亲血培养中的真菌血症已清除，但双胞胎仍然发生了感染性流产。这可能归因于妊娠早期的表现，以及真菌感染的广泛负担。组织病理学检查显示双胞胎均有急性绒毛膜羊膜炎和肾炎的证据，并伴有光滑梭菌的生长。在文献中，大多数 (8/12) 病例的双胞胎都报告了绒毛膜羊膜炎的组织病理学证据或光滑梭菌的生长。我们的病例是文献中仅有的两个报告了绒毛膜羊膜炎的组织病理学证据以及从双胞胎中提取致病微生物 ( C. glabrata ) 的病例之一。
IVF 妊娠可考虑在胚胎移植前和产前检查期间筛查和治疗念珠菌感染， 考虑到与光滑念珠菌感染的关联以及 IVF 妊娠失败的高经济和情感成本。这应该在个体化的基础上进行，考虑到患者因素、感染程度以及与抗真菌治疗相关的风险。有光滑念珠菌的女性绒毛膜羊膜炎应由多学科团队管理，以确定抗真菌药物的最佳剂量方案并就分娩时间提出建议。即使早期识别并采用适当的抗真菌药物，我们的病例也强调了与这种罕见感染相关的高胎儿死亡率，尤其是在可存活的时期。在我们的案例中，尽管进行了治疗，但考虑到在妊娠早期出现的症状以及真菌感染的广泛负担，胎儿死亡可能是不可避免的。
学习要点

• 在涉及体外受精 (IVF) 或侵入性产前手术的妊娠中，应考虑怀疑念珠菌感染的低阈值。考虑到失去 IVF 妊娠的高情绪和经济成本，可以考虑对 IVF 妊娠进行念珠菌感染的常规筛查。
• 妊娠期光滑念珠菌感染对治疗提出了独特的挑战，因为由于固有耐药性，有效治疗通常需要更高剂量的唑类药物，但由于潜在的胎儿毒性，高剂量唑类药物在妊娠期也是禁忌的。两性霉素 B 在抗真菌药物中具有最佳的安全性，但其改善胎儿结局的功效尚未得到证实。
• 多学科方法对于妊娠期光滑念珠菌感染的管理至关重要，以确定抗真菌药物的最佳剂量和持续时间，以及分娩时间。在全身性念珠菌病病例中，仔细的咨询和监测尤为重要，因为延长妊娠不应以恶化母体败血症为代价。
• C. glabrata绒毛膜羊膜炎与不良胎儿结局和大量胎儿死亡率有关，尤其是在妊娠早期感染。在这个双胎妊娠的光滑念珠菌绒毛膜羊膜炎病例中，尽管进行了治疗，但胎儿死亡可能是不可避免的，因为在妊娠早期就出现了症状，而且广泛的真菌感染仅在流产后的组织病理学检查中被诊断出来。