对治疗性血浆置换和白蛋白透析均有抵抗力的妊娠期肝内...

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对治疗性血浆置换和白蛋白透析均有抵抗力的妊娠期肝内胆汁淤积症

摘要
妊娠期肝内胆汁淤积症 (ICP) 根据其严重程度对胎儿构成严重风险。那些胆汁酸水平异常高的病例可能对药物治疗有抵抗力，可以通过血浆置换或白蛋白透析进行治疗。然而，这些治疗方案的成功率和影响治疗反应的因素尚不清楚。此外，如果这些选择未能改善 ICP 且血清胆汁酸水平非常高 (>200 μm/L)，则没有明确的建议何时应计划分娩。在这里，我们报告了一名对治疗性血浆置换和白蛋白透析均有抵抗力的严重 ICP 患者。在妊娠 32 周时进行剖腹产，随后 ICP 迅速缓解。
背景
妊娠期肝内胆汁淤积症 (Intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP) 的特征是在没有其他病症的情况下出现瘙痒和肝功能检查异常（包括胆汁酸升高）。尽管瘙痒是 ICP 的主要特征，但在早期文献中黄疸似乎是更主要的症状。这种情况被 Eppinger 命名为“妊娠期特发性黄疸”或被 Svaborg 命名为“复发性妊娠黄疸”。然而，根据最近的研究，大约 15%–20% 的 ICP 女性存在黄疸。因此，黄疸似乎预示着严重的疾病，而瘙痒通常可能是 ICP 诊断之前的第一个症状。高水平的血清胆汁酸和胆红素与不良的新生儿结局有关，包括死产、窒息事件和自发性早产。因此，严重的 ICP 不仅会导致女性出现对药物治疗有抵抗力的症状，而且还会对胎儿造成严重的风险。然而，尚不清楚胆汁酸水平非常高 (>200 μm/L) 的严重 ICP 并发妊娠可以延长多长时间，以及何时应该分娩。在严重 ICP 病例中，治疗性血浆置换是一种相对较新的方法，既可以治疗瘙痒症，又可以减少胆汁酸，从而改善胎儿结局。在一些案例研究中，治疗性血浆置换显示出良好的效果，而其他研究者报告说这种疗法没有改善。直到今天，血浆置换的成功率或影响它的因素仍是未知数。高级器官支持 (ADVOS) 是一种基于白蛋白透析的体外肝脏支持程序，旨在消除胆汁酸等与白蛋白结合的毒素。然而，没有文献报道这种方法适用于患有 ICP 的孕妇。
案例展示
我们在妊娠 20 周时展示了一个新出现黄疸的 G3P0。没有出现发烧、呕吐、腹痛或流感样症状。她的尿液呈黑色，大便呈淡色，并且没有报告瘙痒。她有克罗恩病病史，过去 4 年她一直服用硫唑嘌呤和美沙拉嗪。她没有服用类固醇，过去也没有为这种情况做过手术。没有其他医疗条件（例如，先前存在的肝功能障碍），并且怀孕是在没有辅助生殖技术的情况下进行的。由于羊水过多，她接受了羊膜穿刺术，结果显示核型正常。病毒学检查对单纯疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、SARS-CoV-2 和甲型、乙型、丙型和戊型肝炎呈阴性。超声未发现胆管阻塞的证据，胎儿生长正常，脐动脉多普勒显示正常。血清 sFlt-1 和胎盘生长因子 (PlGF) 正常，无蛋白尿或高血压。妊娠 20 周实验室检查结果如下：谷丙转氨酶 (ALAT) 49 U/L（参考值：10–34 U/L），胆汁酸 249 μm/L（参考值：0–10 μm/L），总胆红素 292 μm/L（参考值：0–17 μm/L）。间接胆红素、γ-谷氨酰转移酶和凝血酶原时间正常。白蛋白 (25 g/L) 和总蛋白 (46 g/L) 减少。妊娠 20 周实验室检查结果如下：谷丙转氨酶 (ALAT) 49 U/L（参考值：10–34 U/L），胆汁酸 249 μm/L（参考值：0–10 μm/L），总胆红素 292 μm/L（参考值：0–17 μm/L）。间接胆红素、γ-谷氨酰转移酶和凝血酶原时间正常。白蛋白 (25 g/L) 和总蛋白 (46 g/L) 减少。妊娠 20 周实验室检查结果如下：谷丙转氨酶 (ALAT) 49 U/L（参考值：10–34 U/L），胆汁酸 249 μm/L（参考值：0–10 μm/L），总胆红素 292 μm/L（参考值：0–17 μm/L）。间接胆红素、γ-谷氨酰转移酶和凝血酶原时间正常。白蛋白 (25 g/L) 和总蛋白 (46 g/L) 减少。
治疗
开始使用熊去氧胆酸治疗（1 克/天直至分娩）效果不佳，因为血清胆汁酸和总胆红素仍然很高。在妊娠 26 周时，治疗性血浆置换开始。总共进行了八个循环的血浆置换和两个循环的白蛋白透析 (ADVOS)，但胆红素或胆汁酸均未改善（图 1）。此外，观察到转氨酶（ALAT 峰值：148 U/L）和 γ 谷氨酰转移酶（峰值：97 U/L）水平升高，因此，决定在妊娠 32 周后剖腹产分娩产前皮质类固醇。手术和新生儿过程都很顺利。


图1  怀孕期间和产后的生化参数。与参考上限（水平虚线）相比，总胆红素（实线）和胆汁酸（圆圈）明显升高，而对血浆交换（垂直实线）或白蛋白透析（垂直虚线）没有显着反应。


结果和后续行动
患者胆红素和胆汁酸水平迅速改善，术后 4 天出院。血液样本的遗传分析未检测到任何与严重胆汁淤积性肝病相关的基因变异。然而，该患者是胆汁盐输出泵变异体 (V444A) 的纯合子，这与编码的输出泵的低表达有关，因此可能导致了该临床病程的严重性。

讨论
ICP 可能对很大一部分女性的药物治疗有抵抗力。尤其是严重 ICP 病例可能仅对血浆置换有反应，这已由 Warren 及其同事首次报道。从那以后，人们进行了各种尝试，在对药物治疗有抵抗力的情况下使用这种疗法，并取得了令人鼓舞的结果。然而，Covach 及其同事首先报告了一例 ICP 甚至对反复血浆置换具有耐药性的病例。同样，我们的患者也表现出血浆置换和白蛋白透析没有改善，因此提出了这种疗法真正有效的问题。有趣的是，Covach等人的案例我们的病例显示出某种既往存在的肝病。前一个病例报告的患者患有活动性丙型肝炎，这与 ICP 的严重程度增加有关。我们病例报告中的女性患有克罗恩病，这可能对肝功能产生负面影响。因此，影响肝脏的疾病可能会限制血浆置换在 ICP 中的作用。最近的一项研究还发现，接受硫唑嘌呤治疗的患 ICP 的女性如果停用这种药物，通常会有显着改善。因此，我们患者服用的硫唑嘌呤可能对治疗性血浆置换和白蛋白透析的效果产生负面影响。然而，需要更多的研究来确定血浆置换成功的预测因素，因为这种治疗既昂贵又具有侵入性。有趣的是，我们的患者没有出现瘙痒症，而瘙痒症被认为是最典型的症状，也是诊断 ICP 的先决条件。然而，皇家妇产科学院 (RCOG) 指南指出，即使没有瘙痒症，胆汁酸或其他异常肝脏参数的不明原因升高也足以诊断 ICP。因此，很难估计没有瘙痒的 ICP 患者的比例，因为这种情况的定义并未得到普遍认可，并且在过去几十年中发生了变化。当 ICP 主要由黄疸的存在来定义时，实际上已经报道了几例没有瘙痒的病例。埃利亚金等人报告了 5 例“复发性妊娠黄疸”，其中 1 例没有任何瘙痒。Svanborg 和 Ohlsson 发现他们的 22 个病例中有 5 个没有瘙痒。此外，胆汁酸和胆红素非常高但没有瘙痒的情况可能并不罕见，因为这些参数彼此之间的相关性不强。硫酸黄体酮和自分泌运动因子活性可能在 ICP 瘙痒的发病机制中发挥更重要的作用。值得注意的是，由于其他作者报告的浓度（表 1）不高于 106 μm/L，因此ICP 在此病例中测得的总胆红素水平异常高。

表格1  已报告胆汁酸极高 (>200 μm/L) 的 ICP 病例的临床特征和结果



目前尚不清楚何时应该分娩遭受如此严重 ICP 的胎儿。Ovadia 及其同事的一项荟萃​​分析表明，总胆汁酸和胆红素最能预测死产的风险。特别是高于 100 μm/L 的胆汁酸与死产风险增加有关。有趣的是，描述胆汁酸水平非常高（超过 200 μm/L）的 ICP 的病例报告经常描述妊娠第 32 周左右的不可靠胎心率模式导致紧急剖腹产。此外，如果胆汁酸非常高，则有报道称在这个妊娠周前后会发生宫内胎儿死亡。这些观察结果可能是由于胆汁酸对胎盘静脉的血管收缩作用，从而导致胎儿妥协。因此，对于患有胆汁酸非常高且对治疗有抵抗力的 ICP 的孕妇，计划在妊娠 32 周分娩似乎是明智的，因为紧急剖腹产和新生儿结局不佳（Apgar 低，需要新生儿重症监护）由不同的作者报告（表 1）。然而，需要进一步的研究来确定何时应该分娩遭受如此高胆汁酸的婴儿，以及哪些因素会影响严重 ICP 血浆置换的成功。
学习要点

• 具有非常高胆汁酸水平和黄疸的妊娠期肝内胆汁淤积症是罕见的。
• 治疗性血浆置换和/或白蛋白透析对妊娠期肝内胆汁淤积和胆汁酸水平非常高的患者可能并不总是有效。
• 胆汁酸水平非常高（超过 200 μm/L）对胎儿有重大风险，应考虑提前分娩。文献中报道的大多数病例是在妊娠 31 至 33 周之间分娩的。