一种来源不明的高级别低分化肉瘤

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在 COVID-19 大流行期间的晚期表现：严重的 procidentia：一种来源不明的高级别低分化肉瘤

摘要
来源不明的高级别低分化肉瘤是一种罕见的实体，其特点是组织病理学多样性和非典型表现。我们介绍了一名 68 岁绝经后女性因严重脱臼而就诊的不寻常病例。查阅文献，未见类似病例报道。在此，我们提出该病例是因为其罕见的临床表现以及肿瘤的晚期和组织学不确定性质，考虑到肿瘤卫生和肿瘤溢出的风险，这对诊断和手术管理提出了重大挑战。由于 COVID-19 大流行导致的诊断和治疗延误进一步加剧了这种情况。
背景
原发性不明肿瘤涵盖范围广泛的肿瘤，这些肿瘤要么代表隐匿性原发性肿瘤的转移性疾病，要么构成原发性，由于内容未分化，无法在组织病理学检查中准确分类。原发不明的恶性肿瘤占所有恶性肿瘤的 3%–5%，其中只有 5% 是低分化肿瘤（淋巴瘤、肉瘤、生殖细胞肿瘤、黑色素瘤）。低分化肉瘤是间充质干细胞通过相当不明的途径转化而来的罕见恶性肿瘤。此类肿瘤具有高度异质性的特点，因此具有潜在的不可预测的预后，具有早期复发率和高转移率。这些罕见肿瘤的不确定背景在诊断途径和最佳治疗方面造成了一些限制。因此，没有行之有效的管理指南，临床结果取决于负责团队提供的个性化管理方法。因此，报告这些案例至关重要，尤其是考虑到如此不寻常且复杂的陈述。
案例展示
我们介绍了一名 68 岁绝经后经产妇女的案例。她有骨关节炎和尿道肉阜的病史，以及 Dukes B 期 R0 pT3 L0 V0 N0 (0/17) 升结肠中分化腺癌腹腔镜右半结肠切除术的既往手术史；不需要辅助治疗。她没有已知的药物过敏，是一名重度吸烟者，体重指数为 26.7，体能状态为零。患者因阴道流血和伴有下腹部不适的绿色分泌物就诊于她的全科医生。患者说她几个月来一直有一种“下方感觉”，并认为这是脱垂。经检查，发现了一个大的、嵌顿的、不规则的、感染的、看起来癌变的肿块；促使转诊至妇科等待 2 周。经进一步检查，证实为脱垂，由坚硬、粗糙和水肿的皮肤组成，这被认为是子宫脱垂，子宫体内可能有肿瘤，或者肿块从子宫颈突出、突出或围绕子宫颈。阴道的其余部分被描述为不起眼。由于继发于质量效应的尿潴留，放置了留置导尿管。患者接受了胸部、腹部和骨盆的 CT 扫描，结果显示阴道区域的软组织增加（图 1). 子宫未被识别，因此推测已脱垂到阴道内。据报道，宫颈也很笨重，增加了宫颈肿瘤作为脱垂原因的可能性。没有淋巴结肿大或转移性疾病的证据。随后的骨盆 MRI 扫描报告了严重的子宫脱垂，使得子宫和子宫颈的解剖结构难以解释，异常的高强度组织以子宫颈的通常位置为中心，并且扩散受限以与肿瘤保持一致。其最大尺寸为 9 厘米，并沿圆周方向填充阴道穹窿。没有发现子宫内膜增厚，也无法评估子宫参数。图 2 和 3）。


图1  胸部、腹部和骨盆 CT 对比轴位视图显示阴道区域的软组织增加。子宫未被识别，推测脱垂到阴道内。没有淋巴结肿大或转移的证据。


图 2  MRI 骨盆——显示严重子宫脱垂的冠状视图。有异常的高信号组织以与肿瘤一致的子宫颈的通常位置为中心。这具有大约 9 厘米的最大尺寸，并沿圆周方向填充阴道穹窿。没有子宫内膜增厚。由于脱垂的程度，无法评估参数。没有淋巴结肿大或转移的证据。IP，低级/高级；SA，上/前。

图 3  MRI 骨盆——矢状面显示严重的子宫脱垂。有异常的高信号组织以与肿瘤一致的子宫颈的通常位置为中心。这具有大约 9 厘米的最大尺寸，并沿圆周方向填充阴道穹窿。没有子宫内膜增厚。由于脱垂的程度，无法评估参数。没有淋巴结肿大或转移的证据。
随后，患者在麻醉下接受了检查。由于患者感染了 COVID-19，这最初被推迟了。获得了肿块的多个活组织检查。易碎的 procidentia 下降到 introitus 以下 5 cm 并且肿瘤闭塞了外部颈椎 os。未尝试宫腔镜检查。组织学报告了一种具有广泛坏死和高有丝分裂计数（>50/10 高倍分数）的间充质来源的高级恶性肿瘤。肿瘤细胞含有饱满的卵圆形和纺锤形细胞核。存在明显的核多形性，未见明确的腺体形成、细胞间桥或角质化。免疫组织化学对 CD56、p53、p16、波形蛋白、CD10、ERG（ETS 相关基因（ETS-E-26 转化特异性））和细胞周期蛋白 D1 呈阳性，CD31、CK7、SOX-10、PAX8、S100、肌肉特异性肌动蛋白和结蛋白。在考虑时，神经内分泌肿瘤被认为不太可能，因为 CD56 染色是非特异性的，并且没有细胞角蛋白和突触素染色。之前结直肠腺癌的复发也被排除，因为这是细胞角蛋白阳性。组织病理学结论是子宫内膜间质肉瘤 (ESS)。征求了软组织肉瘤专家的意见，并要求进行正电子发射断层扫描 (PET) 扫描。组织病理学结论是子宫内膜间质肉瘤 (ESS)。征求了软组织肉瘤专家的意见，并要求进行正电子发射断层扫描 (PET) 扫描。组织病理学结论是子宫内膜间质肉瘤 (ESS)。征求了软组织肉瘤专家的意见，并要求进行正电子发射断层扫描 (PET) 扫描。PET 扫描报告了一个极度富含氟脱氧葡萄糖 (FDG) 的脱垂宫颈肿瘤（最大标准化摄取值 SUVmax=28.1），具有不确定的 8 毫米轻度 FDG 嗜好（SUVmax=3.0）远端左髂总淋巴结和一个不明确的亚厘米轻度 FDG位于 L3/4 椎间盘间隙更上方和前方的主动脉腔静脉淋巴结。没有远处转移的证据。肉瘤的性质和原发性被认为是不确定的（图 4 和 5）。

图 4  PET CT-冠状视图显示极度活跃的脱垂肿瘤（SUVmax = 28.1）。PET，正电子发射断层扫描。SUV，标准化的吸收值。


图 5  PET CT - 轴向视图显示极度活跃的脱垂肿瘤（SUVmax = 28.1）。PET，正电子发射断层扫描；SUV，标准化的吸收值。


在妇科肿瘤学和肉瘤多学科小组 (MDT) 讨论后，提出了手术治疗的建议。患者接受了腹腔镜子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术和大网膜切除术。淋巴结评估未见异常，因此决定不进行系统性淋巴结清扫术，以减少手术相关的发病率并考虑到肿瘤病因。此外，在我们部门，PET 扫描的敏感性和特异性都很高，因此我们不想让患者接受双重治疗方式，因为她需要进一步的辅助治疗。这也是MDT的集体观点，建议只评估和切除可疑的淋巴结。在腹内评估中，图 6 和 7）。骨盆侧壁被打开，输尿管、内外髂血管骨架化，并在起源处固定子宫动脉，形成无血管的盆腔空间。进行了额外的输尿管松解和膀胱反射，并进行了减少脱垂到腹腔的试验（图 8）。采用逆行改良 Hudson 进行阴道切开术和标本递送的横向剖腹手术，以确保癌症卫生并避免肿瘤溢出。标本由肿瘤、子宫、宫颈、输卵管、卵巢、1.5-2 cm 阴道套和 2.5-3 cm 双侧宫旁组织组成（图 9). 该程序以常规方式完成，患者随后通过标准抗生素和达肝素预防性治疗顺利康复。她在原位留置导尿管出院，数周后成功拔除导尿管。

图 6  术前观察到的肿瘤导致了 procidentia。

图 7  骨盆的腹腔镜腹内视图显示输卵管和圆韧带下降到阴道区域，没有脱垂的子宫。


图 8  骨盆的腹腔镜腹腔镜显示将子宫放回腔内并进行断流术。阴道内的进一步肿瘤被认为会扭曲膀胱，并对安全阴道切开术提出手术挑战。

图 9  三型根治性子宫切除术后的标本，包括双侧肿瘤、子宫、子宫颈、输卵管、卵巢、阴道袖口和宫旁组织。


结果和后续行动
最终组织学报告子宫大小正常，有一个大的、结节状、菜花样肉瘤肿块从外口伸出，最大直径为 7 厘米（图 10). 切片时，它位于子宫外部，与子宫颈无法区分，包裹并部分侵蚀到宫颈和子宫壁以及阴道袖口。肿瘤出现在该切除的阴道边缘和宫旁组织内。未发现宫颈管，子宫内膜萎缩。分布表明该肿瘤由外向内延伸，继而累及阴道、宫颈和子宫下段。没有明确的证据表明肿瘤起源于妇科道。因此，未进行病理分期（图 11 和 12）。


图 10  组织病理学标本的宏观外观。可以看到肿瘤广泛包裹着子宫下部、子宫颈和阴道袖口。


图 11  显微组织病理学外观显示大部分弥漫性结构。肿瘤内可见以卵圆形和纺锤形细胞为主，核多形性明显，有丝分裂率高，广泛坏死，无明显上皮分化。注意到它存在于子宫旁和标本的切除边缘。

图 12  免疫组织化学组织病理学检查显示 MNF116 (A) 的免疫阴性、肌肉特异性结蛋白 (B) 和肌动蛋白 (C) 的弱染色以及波形蛋白 (D) 的片状阳性染色。

鉴于复发风险高，在妇科肿瘤科和肉瘤 MDT 复查后，患者被考虑在麻醉下通过阴道活检或上阴道切除术进行进一步检查。患者急于避免进一步手术，因此被直接转诊至临床肿瘤科以考虑辅助放疗。重复 PET 和 MRI 扫描显示没有复发性疾病的绝对证据。辅助盆腔放疗 50 Gy，分 25 次，随后阴道穹窿近距离放疗 8 Gy，分 2 次，以降低她的复发风险，并在手术后 4 个月完成。患者报告身体状况良好，仍然没有症状，并且在辅助治疗完成后 4 个月进行了 PET 扫描，结果显示没有残留的 FDG avid 疾病。

讨论
来源不明的癌症包括没有明确原发部位的转移性恶性肿瘤。异质性是这些肿瘤最常见的特征，因为它们的表现不遵循关于恶性肿瘤类型、疾病传播和对治疗反应的特定途径。此类肿瘤可分为由上皮细胞组成的肿瘤和源自非上皮细胞的肿瘤，例如黑色素瘤、肉瘤、淋巴瘤和生殖细胞肿瘤。
肉瘤是一种罕见的间充质肿瘤，可以出现在人体的任何部位。它们可以影响任何年龄的人，但在中年和老年人中更为常见。患有高级别肿瘤的患者发生转移性疾病的风险增加，这将需要全身治疗。
大约 75% 的肉瘤起源于软组织，其特点是在所有人群中的发病率都很低。女性生殖道肉瘤约占所有妇科恶性肿瘤的 3%–4%，其中子宫软组织肉瘤约占所有妇科肉瘤的 83%。最常见的组织学亚型是平滑肌肉瘤 (63%)，其次是 ESS (21%) 和高级或未分化子宫肉瘤 (UUS) (16%)。宫颈肉瘤占所有宫颈恶性肿瘤的不到 1%。
UUS 和未分化宫颈肉瘤是更罕见的肿瘤，缺乏特定的分化线，诊断是在排除更常见类型的高级肿瘤后确定的。在我们的案例中，即使经过专家肉瘤病理学家和妇科病理学家的多次检查并随后召开共识会议，肿瘤的起源仍未明确。软组织肉瘤的发展与任何特定病因没有直接联系。之前暴露于电离辐射、橙剂或某些其他化学物质，如氯乙烯、氯酚、苯氧乙酸和砷都与此有关。然而，已经证明，具有 Li-Fraumeni 综合征家族史、携带遗传性 TP53 肿瘤抑制基因突变的个体或因 RB 基因突变而患有家族性视网膜母细胞瘤的个体的肉瘤发病率增加。由于几种基因突变的普遍存在，神经纤维瘤病和加德纳综合征等其他遗传性疾病也与软组织肉瘤的终生风险增加有关。
可以指导患者寻求医疗建议的体征和症状可能因疾病传播的部位和模式而异。最常见的是，对于位于女性生殖道的疾病，患者可能会报告盆腔或腹痛、阴道出血或异常分泌物，或者只是无法确定的不适。继发于不断增大的肿块，患者的膀胱或排便习惯可能会发生变化，最后，在晚期阶段，可能会出现疲劳、食欲不振或全身症状等更普遍的体征。诊断基于对患者的全面、全面的临床评估、影像学和广泛的组织病理学研究。不幸的是，没有经过临床验证的肿瘤标志物来怀疑和检测此类肿瘤。这些恶性肿瘤的异质性和未确定的性质需要进行多次免疫组织化学检查，这可能为肿瘤的组织学分类和起源提供准确的信息。组织的染色体分析也可以促进在分子基础上检测原发肿瘤。
肉瘤治疗的基石是初次手术切除，实现肉眼观察，如果可能，显微镜下切缘阴性。也可以提供辅助或新辅助治疗以改善结果和预后。辅助放疗与 UUS 患者的生存改善相关。化疗是手术切除不可行的局部晚期或转移性疾病的首选方法。疾病对进一步治疗的反应与组织学亚型密切相关。然而，在无法选择基于组织学的管理的情况下，原发性肿瘤可能仍未被发现。在这里，考虑到患者的表现状态，根据经验提供进一步的治疗。
肉瘤病例最决定性的预后因素是组织学亚型和肿瘤的分化程度；高级别肿瘤与较差的结果相关。对于原发性不明的肿瘤，诊断时的疾病分期和肿瘤的侵袭性对预后起着最重要的作用。
据我们所知，文献中没有与 IV 期盆腔器官脱垂相关的不明原发性低分化肉瘤病例的报道。Leem等人报告了一例子宫颈基底细胞样鳞状细胞癌与未分化肉瘤并存导致子宫脱垂，经阴道切除。
在我们的案例中，虽然大多数外科医生会进行剖腹手术，但考虑到宫颈癌腹腔镜手术 (LACC) 试验，我们进行了腹腔镜手术，因为没有确认宫颈恶性肿瘤，并且初始活检表明 ESS。我们的患者已经面临罕见肿瘤的非典型和晚期表现的严重后果，再加上 COVID-19 大流行情况和她的 COVID-19 感染，导致她的癌症途径管理出现重大延误。持续的有气味的分泌物、脱垂肿瘤的大小和继发性尿潴留已经导致患者的生活质量严重恶化。通过腹腔镜检查，我们的目的是获得清晰的切除边缘，以尽量减少任何进一步的术中或术后并发症的可能性，并缩短住院时间和随后的恢复时间。
考虑到未来辅助治疗的潜在需求，通过最大限度地减少潜在并发症和术后恢复时间，在进入腹膜腔时，这揭示了一个具有挑战性的手术区域。子宫和子宫颈的所有周围支持组织以及两个附件都被拉过阴道尾端。虽然这可能是与 4 期子宫脱垂相关的常见腹腔内表现，但在本例中，肿瘤的大小导致圆韧带和卵巢韧带完全消失在阴道内，结构相对固定，继发于占位效应。解剖圆韧带后，腹膜后间隙无血管间隙的发育极具挑战性，因为输尿管和髂血管与周围组织一起被向内侧和尾部拉动，导致解剖边缘完全破坏。
腹腔镜方法为我们提供了一个有利且更清晰的手术视野，并且在手术的那一步非常有帮助。3 型根治性子宫切除术是在通过在起源处切断子宫动脉对子宫进行断流后进行的。通过实现肿瘤的低灌注，我们能够最大限度地减少术中失血。由于其大小，我们尝试将子宫置换到骨盆中，但没有成功，因此我们进行了横向剖腹手术以进行前阴道切开术，并在手术挑战中安全地取出标本；在气腹仍在原位时防止肿瘤溢出以及肿瘤卫生。
该病例的有效治疗是持续的 MDT 共识、精确的手术治疗和对患者的密切监测的结果。像这样复杂、罕见的案例，无法归类到特定的原产地类别，在没有指南的情况下，对管理提出了一种具有挑战性的方法。反应和结果很难定义，因此在“跳出框框”思考的同时，这些案例值得创新的视角和治疗。这个病例真正启发了我们的团队构想“罕见病例库”的概念，每个机构都将完整记录所有罕见病例，包括表现、诊断途径、治疗方法和结果、并发症、复发和生存趋势. 多中心收集的数据可用于组织循证计划，这些计划将评估各种做法的结果和功效。从基于证据的计划中获得的综合知识将为相关患者提供最佳医疗保健，同时提高医疗保健专业人员在罕见病例管理方面的熟练程度。
学习要点

• 起源不明的低分化肉瘤构成罕见的恶性肿瘤，可能会出现异常和具有挑战性的表现，在疾病后期的 COVID-19 大流行期间进一步加剧。
• 它们的不确定内容和广泛的异质性对其诊断和管理造成了严重限制，增加了终生复发风险和预后不良。
• 组织病理学和免疫组织化学研究在诊断中起着重要作用。
• 有效的管理是持续的多学科团队共识、精确的个体化手术管理和对患者的密切监测的结合。
• 这些病例的系统记录可能有助于获得明确的管理指南，并在未来为患者提供最佳治疗。