携带WDR11错义突变的成年男性成年发作的可逆性特发性促性...

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携带WDR11错义突变的成年男性成年发作的可逆性特发性促性腺激素功能减退症

摘要
特发性低促性腺激素性性腺功能减退症 (IHH) 主要发生在儿童期或青春期，很少发生在成年期。它的特点是延迟出现第二性征。在先天性 IHH 病例中报道了许多遗传异常，但在成人发病的 IHH 病例中很少见。IHH 需要终身激素替代疗法；然而，一些报告表明这种情况是可逆的。在这种情况下，一名 20 多岁的男性在生完第一个孩子后被诊断出患有男性乳房发育症，随后患上了 IHH。通过促性腺激素释放激素替代疗法，他的病情有所好转，并且又生了两个孩子。4年后停止治疗，但改善持续。他在WDR11 (c.2390G>A; p.Arg797His) 中有一个杂合错义变异，这可能在成人发病的 IHH 逆转中发挥作用。此类病例的积累有助于我们了解 IHH 的发病机制和遗传成分。
背景
特发性低促性腺激素性性腺功能减退症 (IHH) 是由下丘脑促性腺激素释放激素 (GnRH) 合成受损引起的，没有任何先前的创伤或炎症。IHH 的常见症状包括嗅觉缺失以及生长和青春期延迟，可在儿童或青春期诊断出来。然而，成人发病的病例在青春期或成年早期之前具有正常的性腺功能和性发育。除了明显的散发形式外，先天性 IHH 还可以作为 X 连锁隐性、常染色体显性或隐性形式遗传。与先天性 IHH 相关的基因突变占 IHH 病例的 10%–20%。许多这些基因都与潜在的分子机制有关。虽然大多数 IHH 患者需要终身激素替代治疗，但有些患者甚至在停止治疗后仍可能保持激素水平的改善。因此，我们描述了一个有趣的案例，该案例是一名患有WDR11突变的男性帮助逆转了他的 IHH。我们还审查了国家中心生物技术信息数据库。
案例展示
男性，20多岁，性欲减退，勃起功能障碍，精神不振，双侧乳房增大，阴毛、面部和体毛减少2个月，就诊于我院附属医院内分泌乳腺外科门诊。血清黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 较低，总睾酮处于青春期范围内。他被转介到我们的医疗中心接受进一步治疗。在进一步询问中，他报告了自发的青春期发育，没有明显的嗅觉丧失。他的病史平淡无奇。进一步的询问显示，这些症状没有明显的精神或身体原因。体检时，患者看起来比同龄人年轻，面部毛发稀少，腋毛稀少。他的体重指数为 21.6 kg/m 2（体重 64 kg，身高 172 cm）。血压为 105/61 mm Hg，其他生命体征正常。双乳增大，无乳头内陷、肿块或分泌物。通过兰花计测量，两个睾丸的体积均为 10 mL。阴毛分布呈倒三角形（女性型）。血液参数（血细胞计数、代谢物）在正常范围内，包括铁蛋白。他没有接受自身免疫测试。内分泌数据见表1. 他的精液检查显示少精子症和弱精子症。LH 释放激素 (LHRH) 刺激试验（静脉注射 100 mg LHRH；日本大阪田边）显示 LH 反应减弱和延迟（峰值：120 分钟时为 2.52 mIU/mL）和 FSH 反应较差（峰值：0.10 mIU） /mL 在 120 分钟）（表 2）。LHRH 重复刺激试验（静脉注射 100 mg LHRH 后重复 5 天的 LHRH 刺激试验）显示 LH 反应恢复（表 3）。促肾上腺皮质激素释放激素、促甲状腺激素释放激素和生长激素释放激素刺激试验反应正常。MRI 未检测到垂体有任何异常。这些数据支持成人发病 IH

表格1  患者的初始实验室数据


表 2  LHRH 刺激试验


表3  LHRH 重复刺激试验



调查
对从患者血液中分离的基因组 DNA 进行 IHH 相关基因突变分析，包括CHD7、FGF8、FGFR1、GNRH1、GNRHR、ANOS1、KISS1R、PROKR2、TACR3、IGSF1、KISS1、PROK2、SOX10、TAC3 和 WDR11（在Kazusa 进行） DNA 研究所；日本千叶）。受试者对研究者给予了知情同意。通过杂交或 PCR 扩增目标基因的蛋白质编码区的外显子及其内含子边界。进行下一代测序以检测目标基因的蛋白质编码区域中是否存在低频序列改变。该患者被发现是WDR11错义变异的杂合子 (c.2390G>A; p.Arg797His)。未发现CHD7、FGF8、FGFR1、GNRH1、GNRHR、ANOS1、KISS1R、PROKR2、TACR3、IGSF1、KISS1、PROK2、SOX10、TAC3 或 MKRN3基因突变。
治疗治疗策略包括间歇性皮下 GnRH 注射。在 6 个月内每 2 小时注射 20 µg 醋酸戈那瑞林（Hypocrine Injection, Nipro ES Pharma Co, Tokyo, Japan）可改善血清睾酮水平、精子数量和质量。
结果和后续行
动在 4 年的疾病管理期间，他育有两个孩子。患者还报告嗅觉减退。prosultiamine 耐受性试验显示潜伏期略有延迟。患者不慎停药1个多月，期间感觉无变化。因此，患者停止 GnRH 皮下注射 5 个月以记录进一步的观察结果。在停止醋酸戈纳瑞林替代疗法 5 个月后，LH、FSH 和睾酮水平保持在正常范围内。此外，在 LHRH 刺激试验中有正常的 LH 和 FSH 反应（表 4）。
表 4  停止 GnRH 治疗后 5 个月的实验室数据


讨论
这份报告描述了一个有趣的病例，一名男性因WDR11突变而患有可逆性 IHH。
IHH 传统上分为 Kallmann 综合征伴嗅觉障碍和正常 IHH。IHH 是由下丘脑中 GnRH 合成受损引起的。大多数 IHH 病例出现在胎儿期和青春期之间；然而，一些成人发病的病例表现出正常的青春期前发育。成人发病的 IHH 于 1997 年首次被报道。迄今为止，只有两篇关于成人发病的 IHH 基因突变的已发表报告（GNRHR和FGF8）。
IHH 的遗传和外显率存在很大程度的变异性，越来越多的证据表明这是一种多基因疾病。没有报告获得性原因，例如解剖学障碍、炎症或浸润。已知 IHH 基因的变异目前仅占具有家族史的 IHH 病例的 50%；因此，还有更多的基因有待确定。染色体 10q26 区域以前与男性的生殖器发育有关。WDR11位于 10 号染色体上，编码一种蛋白质，该蛋白质是 WD 重复蛋白家族的一员，参与多种细胞过程。2010 年报道了 IHH 病例中的第一个WDR11突变并且最近的大型分析已经确定了WDR11突变是 IHH 的潜在原因。迄今为止，在我们的患者中发现的WDR11 c.2390G>A 突变以前未与成人发病的 IHH 相关联。
我们的成人发病病例在停止 GnRH 治疗 5 个月后显示出激素逆转。早先认为 IHH 患者需要终生激素治疗；然而，即使在停止治疗后，仍有 10%–22% 的 IHH 病例显示出激素水平的逆转，尽管此类病例中约有 10% 的逆转并未维持。他们在复发前经历了精神和/或代谢压力。这种可逆性的确切机制仍不清楚；一种解释包括产生 GnRH 的神经元网络的可塑性，即使在成年期也是如此。
之前没有关于逆转患者WDR11突变的报道；然而，一些其他基因发生基因突变的逆转患者已被报道。迄今为止，已在 IHH 患者中发现14 种WDR11突变。 14 个中有 4 个在第二个基因中发生了突变，并且所有这些突变都发生了单点突变，导致氨基酸替换或过早终止密码子。我们患者的 c.2390G>A 突变导致氨基酸 797 处的 Arg 被 His 取代，这显着改变了 WDR11蛋白质结构并可能影响其功能。这些突变可能会改变WDR11的结构在生殖系统的发育和功能过程中与分子直接相互作用的蛋白质信号复合物。我们假设 IHH 患者的青春期发育受损是由于WDR11与其他未检测到或已知突变蛋白的相互作用受损所致。
WDR11 c.2390G>A 突变可能是新生突变，因为患者的父母具有正常的性别分化和生育史。然而，我们无法证实这一点，因为我们无法对父母的WDR11基因进行测序。这种突变作为一种“可能良性”的变异，并不总是与 IHH 发病机制相关。最近在 IHH中报道了涉及一个以上基因的寡基因遗传；然而，该患者在测试的其他 IHH 相关基因中没有突变。在没有维持可逆性和低促性腺激素性腺功能减退症复发的情况下，已经报道了代谢或心理压力。鉴于此，可能是那些最初因基因突变而易患 IHH 的人由于环境因素而在成年后患上了这种疾病。然而，在这名患者身上没有观察到身体或心理上的压力。由于停药后的观察期较短，未来是否会维持逆转也不清楚。由于睾丸外观和体积的变化可能表明 GnRH 分泌增加，随后睾酮水平升高（如本例患者），因此在 IHH 患者的诊断和随访期间都应特别注意这些指标。
总之，我们描述了一名成年发病的 IHH 男性患者，该患者在WDR11基因中存在致病性候选变异，并且自发康复并能够再次生育。病人的观点我很感激通过诊断和治疗，我能够拥有两个孩子。开始治疗后，除了男性乳房发育外，我的所有自觉症状都有所改善。我还在停药，但自觉症状没有变化。
学习要点

• 青春期正常的患者在接受激素替代治疗后也可能在成年后出现特发性促性腺激素性腺功能减退症，并且可以生育孩子。
• 治疗中断后可能会出现症状的可逆性。
• 即使在停止治疗后仍可能保持激素水平改善的病例中，也可能存在遗传异常。