静脉注射贝伐珠单抗后急性视网膜动脉闭塞

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概括
视网膜动脉闭塞通常是栓塞的结果，尽管非栓塞原因如血管炎、凝血病和由偏头痛和炎症引起的血管痉挛确实会发生。贝伐珠单抗是一种人源化单克隆抗体，旨在结合并抑制血管内皮生长因子 (VEGF)。VEGF 是一种蛋白质，在肿瘤血管生成（肿瘤新血管的形成）中起着关键作用。贝伐珠单抗的使用已遍及全球，但一些回顾性研究报告了与其使用相关的药物相关不良事件。我们报告了一个先前未发表的使用全身贝伐珠单抗后发生视网膜动脉阻塞的病例。背景我们报告了一个先前未发表的使用全身贝伐珠单抗后发生视网膜动脉阻塞的病例。在这份报告之前，一些研究显示了使用静脉注射贝伐珠单抗后发生全身性血栓栓塞事件的证据，但直到现在还没有关于全身注射贝伐珠单抗后立即发生视网膜动脉闭塞的病例报道。
案例展示
一名 45 岁的男性肺癌患者在静脉注射贝伐单抗作为化疗的一部分后 3 天注意到左眼下视野逐渐模糊。他在眼部症状开始 1 周后到我们诊所就诊。他于 2008 年被诊断出患有 III 期非小细胞肺癌，此后接受了静脉注射贝伐珠单抗 15 mg/kg 以及最多 6 个周期的卡铂和紫杉醇 (200 mg/m) 化疗，每 3 周一次。检查显示患者没有发热，血压为 161/85 mm Hg。患者的全血细胞计数正常，患者的所有凝血因子均在正常范围内。患者被转诊进行详细的心脏和颈动脉评估，包括颈动脉多普勒研究和超声心动图检查，结果无异常。没有转移到骨或脑的证据。最佳矫正视力左眼为 20/100，右眼为 20/20。裂隙灯检查，双眼眼前节无异常；未观察到前部玻璃体细胞或闪光。双侧眼压为 16 mm Hg。他的左眼显示出典型的视网膜分支动脉阻塞 (BRAO) 表现。左眼眼底检查示黄斑区颞上象限部分视网膜变白部分消退的斑片状区域，仅累及中央凹，视网膜颞上支视网膜黄斑区支变细硬化（没有转移到骨或脑的证据。最佳矫正视力左眼为 20/100，右眼为 20/20。裂隙灯检查，双眼眼前节无异常；未观察到前部玻璃体细胞或闪光。双侧眼压为 16 mm Hg。他的左眼显示出典型的视网膜分支动脉阻塞 (BRAO) 表现。左眼眼底检查示黄斑区颞上象限部分视网膜变白部分消退的斑片状区域，仅累及中央凹，视网膜颞上支视网膜黄斑区支变细硬化（没有转移到骨或脑的证据。最佳矫正视力左眼为 20/100，右眼为 20/20。裂隙灯检查，双眼眼前节无异常；未观察到前部玻璃体细胞或闪光。双侧眼压为 16 mm Hg。他的左眼显示出典型的视网膜分支动脉阻塞 (BRAO) 表现。左眼眼底检查示黄斑区颞上象限部分视网膜变白部分消退的斑片状区域，仅累及中央凹，视网膜颞上支视网膜黄斑区支变细硬化（双侧眼压为 16 mm Hg。他的左眼显示出典型的视网膜分支动脉阻塞 (BRAO) 表现。左眼眼底检查示黄斑区颞上象限部分视网膜变白部分消退的斑片状区域，仅累及中央凹，视网膜颞上支视网膜黄斑区支变细硬化（双侧眼压为 16 mm Hg。他的左眼显示出典型的视网膜分支动脉阻塞 (BRAO) 表现。左眼眼底检查示黄斑区颞上象限部分视网膜变白部分消退的斑片状区域，仅累及中央凹，视网膜颞上支视网膜黄斑区支变细硬化（图 1）。右侧眼底正常。左眼的早期荧光素血管造影显示受影响的动脉段变窄，变白区域的背景荧光受阻，受影响血管的动静脉传输延迟（图 2）。Goldmann 动力学视野分析揭示了与动脉闭塞区域相对应的鼻下视野缺损。他被随访了 3 个月。他的视力已提高到 20/50，但左眼仍然存在下视野缺损。

图1  左眼眼底观显示浅层视网膜变白，黄斑颞上象限动脉闭塞。

图 2  左眼早期荧光素血管造影显示视网膜颞上支变窄，变白区域背景荧光受阻，受影响血管的动静脉传输延迟。

治疗
根据患者视力丧失的持续时间，认为任何治疗干预都不太可能改善视力。尽管如此，他的肿瘤科医生开始预防性使用华法林以预防血栓栓塞事件，目标国际标准化比值 (INR) 约为 2。
结果和后续行动对患者进行了 3 个月的随访。他的视力已提高到 20/50，但左眼仍然存在下视野缺损。

讨论
动脉血栓形成和闭塞被认为是一种老年人疾病，超过 90% 的病例发生在年龄 >50 岁的患者中，伴有全身血管疾病和血管内皮损伤。使患者易患 BRAO 的危险因素包括高血压、内皮细胞损伤、颈动脉闭塞性疾病或动脉粥样硬化、冠状动脉疾病和高胆固醇血症。贝伐珠单抗于 2004 年 2 月被美国食品和药物管理局批准用作转移性结直肠癌联合治疗的一部分。贝伐珠单抗作为单一药物或作为联合治疗方案的一部分用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌和其他实体恶性肿瘤的临床研究结果令人鼓舞。尽管贝伐珠单抗和化疗联合治疗可改善各种癌症患者的生存期，但已观察到动脉血栓栓塞事件的风险增加。绝大多数血管闭塞归因于血管壁的退行性变化。拮抗血管内皮生长因子 (VEGF) 作为主要的内皮有丝分裂原可能会降低内皮细胞对创伤的更新能力，并导致内皮功能障碍。VEGF 拮抗作用还可能导致血管支持层中的基质沉积减少。因此，抗 VEGF 治疗不仅可能由于内皮细胞更新能力下降而导致出血倾向，而且由于暴露于内皮下胶原蛋白和内皮损伤。Michel等人表明，静脉注射贝伐珠单抗可显着改善年龄相关性黄斑变性 (ARMD) 患者的视力并减少中央视网膜增厚，且无任何眼部副作用。自 2005 年 5 月以来，超说明书玻璃体内注射贝伐珠单抗用于治疗新生血管性和渗出性眼部疾病。然而，玻璃体内注射治疗也并非没有风险。据报道，可能与玻璃体腔注射贝伐珠单抗有关的视网膜中央动脉阻塞发生率为 0.01%。玻璃体内贝伐珠单抗已用于治疗视网膜动脉阻塞的并发症。在这份报告之前，几项研究显示了使用静脉注射贝伐珠单抗后出现全身血栓栓塞事件的证据，但没有病例报告在全身注射贝伐珠单抗后立即发生视网膜动脉闭塞。因此，眼科医生和肿瘤科医生应该意识到静脉内或玻璃体内注射贝伐珠单抗后这种罕见的严重眼部并发症。
学习要点

• 报告了一例使用全身贝伐珠单抗后视网膜动脉阻塞的病例。
• 眼科医生和肿瘤科医生应该了解静脉内或玻璃体内贝伐单抗注射后这种罕见的严重眼部并发症。