服用厄洛替尼（特罗凯）的患者单侧甲剥离

admin · 发表于 2022-11-12 09:34:10

背景
靶向药物如表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的使用在癌症治疗中变得越来越普遍。大多数“传统”化疗药物的副作用已得到充分表征，并且大多数临床医生都很好地掌握了如何有效管理它们。我们决定写下这个特殊案例，因为首先它强调了靶向药物可以带来的实质性和持续的益处，而且还因为所涉及的患者出现了厄洛替尼有趣且不寻常的副作用。靶向药物的副作用与细胞毒性药物有很大不同，我们试图简要概述与 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂相关的指甲变化和皮肤病学副作用并讨论它们的管理。
案例展示
一名 51 岁的男士因胸部 X 光异常而被转诊至呼吸科医师处，其胸部症状病史 6 个月后。他的胸部 X 光片显示右下叶和中叶实变，双侧斑片状浸润，对几个疗程的抗生素没有反应（图 1）。CT 扫描显示广泛的斑片状实变，中叶内有肺叶实变。然而，没有发现中央阻塞性支气管病变或明显的淋巴结病。支气管镜检查未显示任何异常，因此他被转诊进行视频辅助胸外科活检。右中下叶活检组织学显示为非粘液性支气管肺泡癌。

图1 胸部 X 线片显示下叶和中叶实变，双侧斑片状浸润。

他被转诊进行姑息性化疗，并开始使用多西他赛和卡铂。不幸的是，在第一个周期的化疗后，他因双侧气胸和影响胸部和颈部的外科肺气肿入院（图 2）。他对双侧胸腔引流和右侧胸膜固定术有反应。

图 2 胸部 X 光片显示双侧气胸伴外科肺气肿影响颈部和胸部。

他接受了第二个周期的多西他赛和卡铂化疗，左肺外观有所改善，但右肺没有变化。然而，他抱怨严重疲劳、食欲不振、体重减轻和抑郁，并选择停止化疗。治疗 4 周后，他的胸部 X 光片显示疾病进展的证据，因此开始接受厄洛替尼 150 mg 每天一次的二线治疗。他对厄洛替尼治疗耐受良好，出现 1 级腹泻，手脚出现 1 级皮疹，对克林霉素和氢化可的松乳膏有反应。仅使用两个周期的厄洛替尼后，他的胸部 X 光片显示出良好的反应，双侧肺阴影消退（图 3）。

图 3 厄洛替尼两个周期后的胸部 X 光片显示双侧肺部变化的消退。

厄洛替尼五个周期后，患者开始患甲沟炎，影响左手和脚的指甲。有鉴于此，厄洛替尼的剂量减少到每天一次 100 毫克。他的甲沟炎通过一个疗程的抗生素得到解决，但在他出现甲剥离后不久，只影响了左脚的指甲（图 4a、b）。从患者的皮肤拭子中分离出正常的皮肤菌群和白色念珠菌。

图 4 （ a ， b ）左脚指甲的单侧甲松解（经患者许可）。

甲剥离不需要任何治疗。患者继续使用厄洛替尼，迄今为止已进行了 19 个周期，没有疾病进展的证据。
讨论
我们介绍了第一个记录的单侧甲松解病例，该病例是一名服用厄洛替尼 (Tarceva) 治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 的患者。EGFR 通常在实体瘤中过度表达或失调，导致不受控制的细胞生长、增殖、血管生成和转移。靶向 EGFR 介导的信号通路已成为治疗肺、胰腺、肾细胞、乳腺和胃肠道间质瘤 (GIST) 的常规做法。可用的 EGFR TKI 包括：厄洛替尼（NSCLC，胰腺癌）、伊马替尼（GIST）、舒尼替尼（肾细胞癌，GIST）、帕唑帕尼（肾细胞癌）、吉非替尼（NSCLC）和拉帕他尼（乳腺癌）。厄洛替尼已获准用于在四个周期的标准铂类一线化疗后病情稳定的局部晚期或转移性 NSLC 患者的维持单药治疗。它还被许可用于治疗至少一次先前化疗方案失败后的局部晚期或转移性 NSLC 患者。2005 年，加拿大国家癌症研究所临床试验组发表了一项 III 期随机试验（BR21 研究）的结果，该试验将厄洛替尼与安慰剂对一线或二线化疗失败的 III/IV 期 NSCLC 患者进行了比较。他们发现厄洛替尼组的总体反应率为 8.9%，而安慰剂组为 1%（p <0.001），厄洛替尼组的中位总生存期更长（6.7 个月，95% CI 5.5 至 7.8）与安慰剂组相比（4.7 个月，95% CI 4.1 至 6.3）。基于 BR21 研究，2008 年 11 月，美国国家临床卓越研究所推荐厄洛替尼作为静脉化疗（即多西他赛）的二线治疗 NSCLC 的临床和成本有效的替代方案。然而，它拒绝厄洛替尼在一线化疗后用于非小细胞肺癌的维持治疗。尽管 EGFR TKI 的使用大大降低了传统化疗药物的造血和非特异性副作用，但它们的使用具有许多与 EGFR 介导的信号通路抑制相关的不良影响。所有 EGFR TKI 最常见的副作用是丘疹脓疱皮疹（45-100% 的患者）和腹泻（50% 的患者）；皮疹是剂量依赖性的。对表皮衍生组织的其他影响包括皮肤干燥、瘙痒、眼睛和指甲变化（甲沟炎、甲剥离）。EGFR在表皮的基底层表达，被认为可以刺激表皮生长、抑制分化和加速伤口愈合。抑制 EGFR 介导的信号通路导致角质形成细胞的生长和迁移受损，细胞附着和分化增加，炎症趋化因子表达增加。这些影响导致炎症细胞募集和随后的皮肤损伤，这导致了大部分症状，包括压痛、丘疹脓疱和甲周炎症，也可能导致甲剥离。甲剥离被列为厄洛替尼治疗的一种罕见（>1/1,000–<1/100）副作用。甲剥离的特点是指甲板从其下方和/或侧向支撑结构中自发分离，从远端游离边缘开始，向近端发展。甲剥离的原因有很多，包括内源性、外源性、遗传性和特发性因素，其中接触刺激物、外伤和湿气是最常见的根本原因。甲剥离的一个重要鉴别诊断是甲真菌病，这是一种影响手指和脚趾甲的真菌感染。皮肤癣菌被认为占脚趾甲甲真菌病病例的大多数（90%）和至少 50% 的指甲感染。非皮肤癣菌如白色念珠菌也已知会引起甲癣，然而，尽管经常分离出念珠菌属。从慢性甲沟炎或甲剥离患者的近端甲皱襞或甲下间隙，念珠菌只是继发性定植菌。已知接受 5-氟尿嘧啶化疗的患者会发生双侧甲松解，并且之前曾在服用厄洛替尼的患者中报道过。回顾现有文献，仅发现 1 例与化疗药物有关的单侧甲病病例报告。然而，在接受靶向药物治疗的患者中未发现病例。目前尚不清楚该患者为何会出现单侧甲松解症，但如前所述，导致甲松解症的最常见原因之一是外伤。在接受厄洛替尼治疗之前，该患者接受了两个周期的多西他赛和卡铂化疗，已知这两种化疗都会引起周围神经病变。因此，他可能获得了继发于化疗引起的周围神经病变的无症状外伤，从而导致观察到的单侧甲松解，这是完全可能的。EGFR TKI 的皮肤副作用很常见，最严重的可能导致大疱、起泡和剥落的皮肤状况，包括非常罕见的 Stevens-Johnson 综合征/中毒性表皮坏死松解症，在某些情况下甚至是致命的。这种皮肤表现的管理可能具有挑战性，尤其是在使用局部药物时，因为接受 EGFR TKI 的患者似乎对刺激物或过敏原异常敏感。尽管已经设计了治疗算法，目前没有基于证据的治疗指南来预防或治疗 EGFR TKI 相关的皮肤或指甲毒性。Potthoff等人。(2010) 最近发表了一篇关于 EGFR 诱导的皮肤反应管理的广泛评论。由于甲沟炎是比甲剥离更常见的副作用，因此本综述与许多现有文献一样，集中于甲沟炎的治疗。非药物干预旨在预防和保护受影响的地区。应建议患者穿宽松的鞋子，将双脚浸泡在含有醋酸铝或泻盐的溶液中，并避免损伤角质层、咬指甲或剪得太短，因为这可能会加剧炎症和潜在的感染。如果确实发生甲沟炎，则应使用每日消毒浴进行治疗，以避免细菌重复感染。可以使用局部聚维酮碘软膏，并且可以每周使用硝酸银治疗过度肉芽组织形成。严重者应给予全身口服抗生素如强力霉素或米诺环素，当怀疑细菌或真菌二重感染时，应根据培养结果和敏感性改变全身治疗。只有在治疗失败时才应考虑中断 EGFR TKI 治疗，在这种情况下，手术拔钉可能会有所帮助。几项检查不同药物在预防/治疗 EGFR TKI 引起的皮疹中的作用的临床试验目前正在招募（NCT00473083， NCT00531934）或等待结果报告（NCT00910676， NCT00531934），但是最近没有临床试验调查指甲毒性。
结论
尽管已经报道了双侧甲松脱的病例，但这是第一个记录在案的口服 EGFR TKI 厄洛替尼患者单侧甲松脱的病例。虽然这个案例代表了厄洛替尼的一个有趣和不寻常的副作用，但它也强调了患者在一线化疗药物失败后可以从这些靶向药物中获得的实质性好处，以及患者可能出现的一些副作用，例如皮疹、腹泻、甲沟炎和甲剥离。
学习点

EGFR酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼是晚期NSLC的有效二线治疗。
指甲变化和皮肤病副作用是所有 EGFR TKI 的常见副作用。
没有基于证据的指南来预防或治疗 EGFR TKI 相关的皮肤或指甲毒性。
甲剥离是厄洛替尼治疗的一种不常见的副作用，其特点是指甲板与其下方和/或侧向支撑结构自发分离。
EGFR TKI 引起的甲沟炎很常见，其治疗包括局部消毒浴液或软膏、全身抗生素和严重病例手术。

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