抗程序性细胞死亡-1单克隆抗体nivolumab诱发的自身免疫性筋...

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摘要
一位43岁的女性，有最近被诊断为转移性黑色素瘤的病史，开始接受nivolumab系统性治疗，nivolumab是一种抗程序性细胞死亡-1单克隆抗体，也是一种越来越多的所谓“免疫检查点抑制剂”。她在6分钟内就有了戏剧性的完全反应 开始的几个月。然而，除了偶发自身免疫性甲状腺功能减退，她还出现进行性疲劳、近端无力、肌痛和吞咽困难。最初的血液检查，电生理学和肌肉活检是非特异性的或正常的。随后的检查显示前臂、大腿和小腿的皮下组织“木质”增厚，与筋膜炎一致。核磁共振成像和全层皮肤肌肉活检最终诊断可能是医源性自身免疫性肌筋膜炎。临床表现仅对泼尼松龙30有部分反应 口服mg，治疗逐步升级，包括静脉注射免疫球蛋白。在3 几个月来，这只带来了轻微的渐进性改善。
背景
免疫检查点抑制剂的使用代表着越来越多的恶性肿瘤治疗和预后的范式转变，并为恶性肿瘤和自身免疫之间的转换提供了见解。通过阻断T细胞负性共刺激释放自然发生的抗肿瘤反应，靶向抗程序性细胞死亡-1（PD-1）及其配体（PD-L1）已经彻底改变了越来越多恶性肿瘤的预后。转移性黑色素瘤的单药治疗有效率在40%左右，并且在治疗停止后可以持续很长时间。然而，直觉地考虑其作用机制时，免疫相关不良事件（irAEs）是常见的，并被描述为影响几乎每个器官系统。与本病例特别相关的是，具有风湿性或肌肉骨骼疾病表型的irAEs越来越被认可，并且随着适应症的扩大和联合治疗变得越来越普遍，发病率可能会增加。应继续在更广泛的医学界传播对这些新疗法的潜力的认识，以引起这种不同的表现。
案例介绍
我们描述一位43岁的女性转移性黑色素瘤患者，她在18岁时切除了前颈部的原发性黑色素瘤。她没有其他的既往疾病，也没有与近期症状直接相关的家族或社会史。16年后的2011年12月，她被诊断为右下直肌BRAF-V600E突变阳性黑色素瘤，但没有其他远处转移的证据。新辅助vemurafenib（BRAF抑制剂），随后联合经眶和经颅摘除右眼眼窝，然后局部放疗。2013年5月，她出现右大腿无痛硬肿，被发现是进一步暂时隔离的转移灶，并被切除。2015年6月，她出现近端小肠梗阻。在手术过程中，转移被确定为梗阻的原因，此外，一些异常被认为是肠系膜肿瘤沉积的可疑原因。随后的再灌注显示广泛的肺和肠系膜转移。她的血清乳酸脱氢酶水平正常。
在考虑了全身治疗的选择后，她开始使用抗PD1抗体nivolumab 2015年7月，每两周静脉注射一次mg/kg。2016年1月记录到，出现了一次完全缓解的剧烈反应，没有发现任何可检测到的转移性疾病。大约在这段时间，她患上了自身免疫性甲状腺炎，随后通过甲状腺素替代治疗进行了治疗。
2016年9月，她出现渐进性疲劳和广泛的肌痛，影响上肢和双下肢。这与进行性近端肌无力有关，后者越来越妨碍她的活动能力和日常生活活动。此外，她还患上了严重的食欲不振。没有证据表明疾病进展，隐性感染，心力衰竭或新的内分泌疾病来解释这些新症状。在此阶段，她的肌酸激酶（CK）正常（75 U/L；<295）。怀疑为irAE，口服泼尼松龙30 mg daily在等待进一步调查结果的同时开始。
调查
肌电图仅显示近端肌群的交界性肌病特征，无周围神经病变或神经肌肉接头紊乱的迹象。经皮胫骨前肌活检未发现明显异常。服用强的松后，她的症状有所改善，可以活动，但仍然难以从坐姿和进食中起身。
她被转诊到神经病学和风湿病学服务，他们试图进一步描述可能的irAE。她没有发烧，皮疹或相关的结缔组织疾病症状。检查时，她前臂、小腿和胸部的皮肤有一种“木质”的感觉，没有肌腱骨裂，但左前臂屈肌室有挛缩。无远端皮肤增厚，无毛细血管扩张或其他系统性硬化斑，无肉眼可见的甲襞毛细血管异常。双侧近端功率降低（医学研究委员会（MRC）4/5级功率）。组织了进一步调查。
血液测试显示持续正常的全血计数，包括正常的嗜酸性粒细胞计数和CK。重叠结缔组织病和肌炎特异性及相关抗体的免疫筛查结果为阴性。核磁共振检查显示明显异常；然而，随着对称性筋膜增厚和短τ倒置的强烈恢复，信号集中在所有大腿和小腿肌群的肌筋膜上(图1和2). 随后的全层皮肤-肌肉活检显示集中的筋膜和束周炎性浸润(图3). 大多数肌纤维显示人类白细胞抗原（HLA）Ⅰ类免疫标记，再次出现束周强化。这些组织学特征有助于确定肌筋膜炎的有效诊断。

图1
双侧大腿冠状位和代表性轴位T2短tau倒置恢复序列MRI图像显示肌腱膜周围和束周分布有明显的信号高信号，与筋膜炎一致。

图2
双侧小腿冠状位和代表性短τ倒置恢复序列MRI图像再次显示肌腱膜周围和束周分布的明显信号强度，与筋膜炎一致。

图3
右大腿全层活检的CD3免疫染色（原始放大倍数×100）显示T淋巴细胞介导的炎症优先影响筋膜（右上），而在腓肠肌（左下方）有最小的肌内活性。

鉴别诊断
尽管从她2016年9月的陈述一开始就怀疑nivolumab引发的irAE是她症状的原因，但为了充分描述临床表型，需要进行长期的研究。最初，考虑到虚弱和肌痛的表现，调查的目标是调查可能的炎症性肌病、神经病变或神经肌肉接头紊乱。然而，正常CK、非特异性电生理学和正常肌肉活检提示这些诊断不符。随着症状的发展，皮下组织特有的木质增厚变得明显，并促使最终的诊断研究。
治疗
考虑到她症状的部分糖皮质激素难治性，需要加强治疗。然而，目前尚无关于自身免疫性肌筋膜炎治疗的指南或现有文献，因此，所考虑的治疗方案是根据筋膜炎、系统性自身免疫性疾病和更普遍的irAEs的经验推断出来的。与糖皮质激素联合应用的选择包括口服甲氨蝶呤和霉酚酸酯等药物，静脉注射环磷酰胺或静脉注射免疫球蛋白（Ig）进行免疫调节。静脉注射免疫球蛋白，2次给药 考虑到其典型的快速起效和恶性肿瘤的情况，选择了g/kg月。
结果和后续行动
经过三个疗程后，她注意到皮肤“僵硬”症状有轻微改善，但不幸的是，除了握力外，我们无法证明她其他症状的客观改善。她的症状没有恶化，然而，她仍然在她的恶性黑色素瘤的完全反应。

讨论
越来越多的报道涉及与检查点抑制剂相关的一系列炎症性肌病。然而，由于恶性肿瘤与某些肌炎亚型（如皮肌炎）之间的关联，部分地阻碍了这些药物的因果关系。尽管如此，在这个病例中，CK保持正常，而且最初的活检没有显示支持肌炎的证据。相反，突出的肌痛症状，对于孤立性肌炎来说是不寻常的，随着随后的木质皮下组织的临床发现，核磁共振成像和全层活检最终帮助确认了临床怀疑的肌筋膜炎。另一个与鉴别诊断相关的病例是两个被诊断为系统性硬化症的患者，这两个患者都是使用pembrolizumab治疗（另一种PD-1抑制剂）。这些病例有一些共同的临床特征，如皮肤增厚，尽管与我们的病例相比，这确实涉及四肢，而且与我们的病例一样，自身抗体的血清阴性。
有一例嗜酸性筋膜炎被描述为与pembrolizumab（另一种PD-1抑制剂）有关的51岁妇女在治疗18个月后。与本例一样，CK没有明显升高，但相反，患者有明显的外周嗜酸性粒细胞增多（5.24×10）9/L；0.04–0.4），活检结果主要为嗜酸性细胞浸润。最近发表了一篇临床小结，一位64岁的男子因肾癌接受nivolumab治疗，并发展成肌筋膜炎。他经历了广泛的肌腱震颤和他的症状很快解决了短疗程的甲基强的松龙与我们所描述的病人的经验相反。
筋膜炎本身有一系列的原因，感染（通常在文献中称为“坏死性筋膜炎”）、区域性综合征（如足底筋膜炎或结节性筋膜炎）和嗜酸性筋膜炎是最常见的。其他报道的关联包括恶性肿瘤、肉芽肿和自身炎症综合征。本例肌筋膜炎的病因尚不清楚，但其与检查点抑制的时间联系，而肿瘤负荷明显消退，这使我们得出结论，这可能是医源性的。
我们的自身免疫性肌筋膜炎患者增加了由检查点抑制触发的自身免疫性风湿性疾病的范围，并应提醒读者在类似治疗的患者中出现此类症状。
学习要点

• 程序性细胞死亡-1是一种T细胞负性共刺激分子，通过一种被称为免疫检查点抑制剂的药物来阻止其作用，从而促进某些自然发生的抗癌作用。
• 随着自身免疫样免疫相关不良事件（irAEs）的发生率和范围的增加，免疫检查点抑制剂的应用也在迅速扩大。
• 突出的肌痛对于孤立性炎性肌炎是不寻常的，它意味着除了肌纤维外，还包括筋膜的侵犯。
• 仔细报告和传播irae将有助于判断某些恶性肿瘤患者的风险和益处，并鼓励早期识别和干预。