转移性 ALK+ 肺癌患者接受劳拉替尼治疗后神经系统症状快...

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摘要
口服间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 在 ALK 重排非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗中显示出显着的益处。然而，几乎所有患者在使用克唑替尼等一线 ALK-TKI 后都会出现疾病进展。使用第三代 ALK-TKI 劳拉替尼治疗可在疾病进展后产生显着的临床影响，即使在体能状态非常差的患者中也是如此。在这里，我们回顾了两例转移性 ALK 重排 NSCLC 的临床病例，这些病例使用第一代 ALK 抑制剂控制了肺部疾病。然而，疾病在中枢神经系统中迅速发展并伴有严重的神经系统症状。用第三代 ALK-TKI 劳拉替尼治疗导致两名患者出现快速的放射学和临床脑反应。
背景
一小部分 (3%–13%) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者发生间变性淋巴瘤激酶 ( ALK ) 基因重排。在过去几年中，小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 在 ALK 重排 NSCLC 的治疗中显示出显着的益处。克唑替尼是第一代 ALK 抑制剂，在 ALK 重排的 NSCLC 中具有显着的活性。克唑替尼组的无进展生存期（PFS）为 10.9 个月，铂类化疗组为 7.0 个月。克唑替尼的总缓解率 (ORR) 为 74% (95% CI 67% 至 81%)，而化疗为 45% (95% CI 37% 至 53%)。然而，大多数 NSCLC 患者在一线使用克唑替尼治疗期间会出现中枢神经系统疾病进展。使用更有效和选择性更强的下一代 ALK-TKI 治疗在克唑替尼初治和克唑替尼耐药的 ALK 重排 NSCLC 中均表现出出色的活性，并具有出色的血脑屏障 (BBB) 渗透性。色瑞替尼、布加替尼和艾乐替尼是选择性的第二代 ALK-TKI，比克唑替尼对天然 ALK 蛋白更有效，能够抑制守门员突变。在大多数试验中，这些 ALK 抑制剂在后克唑替尼环境中的客观缓解率似乎相似。ASCEND -1 试验显示，在克唑替尼治疗下进展的患者中，色瑞替尼的颅内 ORR 为 56%（95% CI 45% 至 67%），无进展生存期为 6.9 个月（95% CI 5.6 至 9.5）。根据一项 I/II 期试验，在接受克唑替尼治疗的患者中，布加替尼的 ORR 为 71%（95% CI 59% 至 82%），总体中位 PFS 为 13.4 个月。就在最近，正如美国临床肿瘤学会 2018 年发表的那样，ALEX 试验比较了艾乐替尼和克唑替尼在初治 ALK 重排 NSCLC 中的疗效，结果显示艾乐替尼的 PFS 为 34.8 个月（95% CI 17.7 至不可估计），而克唑替尼为 10.4个月（95% CI 9.1 至 12.9），使得艾乐替尼现在成为 ALK 重排 NSCLC 一线治疗的首选药物。目前，正在开发和评估第三代 TKI。Lorlatinib 是第三代 ALK/ROS1 TKI，适用于对克唑替尼和色瑞替尼均耐药的患者。
劳拉替尼的理化特性专门用于抑制 ALK 磷酸化并通过控制分子结构最大限度地提高中枢神经系统 (CNS) 的可用性。劳拉替尼的选择性通过靶向 ALK 酪氨酸激酶结构域中的特定残基——1198 位的亮氨酸（L1198）——仅在大约 25% 的激酶中检测到而增强。与克唑替尼相比，Lorlatinib 对野生型 EML4-ALK 的效力高 10 倍，对 EML4-ALK L1196M 的效力高 40 倍。 Lorlatinib 被设计为来自过度表达 P-糖蛋白的细胞系的低流出底物，以增加其潜在的 CNS 渗透。大脑反应率在 50% 和 80% 之间变化。劳拉替尼最近获得美国食品和药物管理局批准，基于一项非随机、剂量范围和活性估计、多队列、多中心 I/II 期研究，评估劳拉替尼治疗既往接受过治疗的 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌患者与一种或多种 ALK-TKI。根据先前的治疗，共有 215 名 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌患者被纳入各个亚组。在这些患者中，ORR 为 48%（95% CI 42% 至 55%），重要的是，57% 的患者既往接受过不止一种 ALK-TKI 治疗。在试验中，69% 的患者有脑转移病史，颅内 ORR 为 60%（95% CI 49% 至 70%）。反应很快。首次肿瘤反应的中位时间仅为 1-4 个月。在这里，我们描述了两例转移性 ALK 重排 NSCLC，他们使用第一代 ALK 抑制剂控制了肺部疾病。然而，克唑替尼治疗对中枢神经系统转移没有影响。劳拉替尼治疗导致中枢神经系统转移显着和快速的放射学和临床反应。
案例展示
情况1一名 48 岁女性被诊断为左下叶 IV 期 NSCLC。颈部淋巴结的分子分析显示 ALK 重排，通过荧光原位杂交和免疫组织化学证实。开始每天两次用克唑替尼 250 mg 治疗。1个月后，随访CT扫描显示肺肿瘤和肺外转移灶消退。然而，肿瘤标志物增加，表明疾病控制不完全。由于患者有明显的临床获益，因此继续使用克唑替尼治疗。
案例2
一名 54 岁男性，患有右下叶 ALK 重排的 IV 期 NSCLC，开始使用克唑替尼。4 个月后，CT 扫描显示放射学部分胸内反应。

结果和后续行动
情况1尽管她没有暗示大脑受累的症状，但仍计划对大脑进行 MRI 检查。脑部MRI示右侧顶枕叶多发转移灶，无明显脑积水（图1 ））。同时，胸腹 CT 扫描显示肺肿瘤和肺外转移灶进一步消退。色瑞替尼是唯一可用的二线药物，治疗开始时剂量为 750 mg/天。然而，经过 11 天的治疗，患者出现了进行性右臂麻痹和意识下降，格拉斯哥昏迷评分为 13。新的神经系统症状是基于新的阻塞性脑积水，尽管大剂量地塞米松（16 /天）。我们放置了脑室腹腔引流管以降低颅内压。然而，在开始使用色瑞替尼几天后，患者的病情继续恶化。那时，病人已经昏迷了。通过鼻胃管将色瑞替尼转换为 100 毫克/天的劳拉替尼。在2天内，图 2）。开始使用劳拉替尼一个月后，患者意识完全恢复，右臂麻痹明显改善，仅有极少的神经系统后遗症。1 年后，患者仍然有轻微的神经系统症状，脑部 MRI 扫描显示没有转移迹象。胸腔内疾病的大小仍在继续减小。

图1
病例 1 患者颅内转移灶的消退。（A）和（C）的 MRI 扫描显示使用克唑替尼期间颅内多发转移灶，而（B）和（D）的 MRI 扫描显示，治疗 1 周后颅内转移灶消退与劳拉替尼。

图 2
开始色瑞替尼和劳拉替尼后的肿瘤标志物活性。在基线时，（第 0 天）病例 1 的患者正在使用色瑞替尼。当神经系统症状进展时，第 7 天开始使用劳拉替尼。肿瘤标志物迅速下降，与劳拉替尼的临床反应相对应。

案例2
1年多后，病情缓慢进展，因此改用克唑替尼为布加替尼。不幸的是，在使用 brigatinib 治疗 2 个月后，患者出现头痛、恶心、呕吐和右手感觉异常。MRI 扫描显示多处新的脑和软脑膜转移（图 3），而胸内疾病仍然稳定。Lorlatinib 开始 100 mg/天，患者在几天内完全康复。然而，肿瘤标志物的下降速度与病例 1 中所见的速度不同。

图 3
病例 2 中患者颅内和软脑膜转移灶的消退。（A）和（C）的 MRI 扫描显示在使用布加替尼期间有多个颅内和软脑膜转移，而（B）和（D）的 MRI 扫描显示颅内和软脑膜的消退劳拉替尼治疗 1 个月后发生转移。
1年后，患者没有与肿瘤相关的症状。MRI 扫描显示脑和软脑膜转移灶消退，而胸内疾病略有进展，但没有症状，因此在报告时正在继续使用劳拉替尼。

讨论
在这两个案例中，第二代 ALK-TKI 在靶向脑转移瘤方面似乎不如劳拉替尼有效，因为两名患者在使用第二代 ALK-TKI 治疗期间都表现出神经功能恶化，并且在转用后快速临床和放射学改善劳拉替尼。使用第二代 ALK-TKI 治疗的患者发生颅内疾病进展有几个原因。首先，已经确定了对第一代和第二代 TKI 获得性耐药的不同机制，包括继发性 ALK 突变、ALK 融合基因扩增和替代信号通路的激活。劳拉替尼在抑制 ALK 依赖性信号传导和抑制细胞生长和诱导细胞凋亡方面比克唑替尼强 30 倍，因此，使其成为针对所有临床相关的克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼耐药 ALK 突变的最有效抑制剂，尤其是针对 G1202R，其是对第一代和第二代 TKI 产生耐药性的最常见原因。在这些情况下，尚不清楚是否发生了导致对克唑替尼、布加替尼和色瑞替尼的获得性耐药的突变。由于疾病的快速进程和进展部位，无法获得用于分子分析的活检。发生颅内疾病进展的第二个原因是无法穿过 BBB。众所周知，第一代口服 TKI，如克唑替尼，对 BBB 的渗透率较低，而大多数第二代和第三代 ALK 抑制剂有效地渗透 BBB，在脑脊液中达到高浓度。实际上，正如个别病例报告所确定的，CNS 与克唑替尼血清浓度的比率似乎在 0.0006-0.001 的范围内。然而，体内研究表明劳拉替尼的脑脊液浓度达到未结合血浆浓度的 75%。此外，Collier等人使用碳11标记和氟18证实了劳拉替尼对血脑屏障的渗透-标记的劳拉替尼和非人类灵长类动物模型中的初始正电子发射断层扫描成像。Zou等人证明，一种更有效的 ALK 抑制剂，其效力比劳拉替尼高 1.5 倍，但 CNS 可用性低（6%）未能在相同的颅内肿瘤模型中维持肿瘤生长抑制，这表明渗透到脑转移中起主要作用在劳拉替尼的活性中的作用。总体而言，这些结果表明劳拉替尼可以有效地穿过 BBB 以诱导显着和持久的 CNS 反应。在我们的第一个案例中，色瑞替尼被短暂使用，因此色瑞替尼对脑转移的实际效果仍然很大程度上未知，但人们认为治疗转换是坚定的。然而，临床恶化连同血清肿瘤标志物模式表明进展。然而，脑室腹腔引流的使用对患者的临床没有影响，可能是由于已经存在脑积水。随着时间的推移，癌胚抗原 (CEA) 的测量被证明可用作疾病进程的预测标志物。血清 CEA 水平可能反映某些 ALK 重排 NSCLC 患者的疾病程度和治疗反应。在病例 2 中，尽管使用了 brigatinib 2 个月，但疾病仍在进展。随后病例 1 中肿瘤标志物的快速下降和两名患者的快速临床改善表明劳拉替尼在大脑中具有快速的抗肿瘤活性。这在这两种情况下都得到了临床和放射学的证实。我们的患者对劳拉替尼的良好脑反应表明，劳拉替尼可以替代脑部放疗用于第二代 ALK-TKI 治疗期间出现脑部进展的患者。
学习点

• 劳拉替尼似乎能够克服脑间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 对克唑替尼、色瑞替尼和布加替尼等第一代或第二代 ALK 抑制剂的耐药性。
• 尽管用第二代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗，劳拉替尼似乎能够穿透血脑屏障，并且在脑部进展和体能状态非常差的患者中表现出显着的快速脑反应。
• 因此，劳拉替尼治疗可被视为第二代 ALK-TKI 治疗期间神经功能快速恶化患者脑部放疗的替代方案。