原发性不明的印戒细胞腺癌伴上腔静脉 (SVC) 综合征

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摘要
一名 53 岁男性，因进行性咳嗽 3 个月就诊，随后偶尔出现面部和上肢肿胀。入院时体格检查发现颈部浅表血管明显，上肢肿胀。支气管镜检查显示右下叶上段狭窄，但未见肿块；细胞块和活检显示印戒细胞癌，其免疫组化模式倾向于恶性肿瘤的原发部位为胃或胰胆管树。然而，腹部和骨盆的 CT 扫描显示只有轻微的胃壁增厚。胰腺无异常。患者接受了放射治疗，症状明显改善。然后他出院了，并计划在门诊进行进一步的检查。
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背景
据估计，美国每年有 15,000 人被诊断出患有上腔静脉 (SVC) 综合征，发病率为 650 分之 1 至 3100 例患者中有 1 例。其特点是上腔静脉障碍导致上游静脉压升高，上半身（从头部到上肢）回心静脉受损，形成静脉分流和侧支血管绕过障碍。患者表现为面部、颈部和/或上肢肿胀、颈静脉充血、咳嗽、呼吸困难、端坐呼吸、胸前静脉侧支扩张和结膜充血。诊断通常在临床上与影像学一起进行，例如胸部 CT，随着侧支血管的存在，其敏感性和特异性分别为 96% 和 92%。大多数 SVC 综合征是由纵隔恶性肿瘤引起的，其中大多数是小细胞支气管癌。下一个最常见的原因是非霍奇金淋巴瘤，其次是转移性肿瘤。此外，SVC 综合征的良性病因现在至少占病例的 40%。由于放置起搏器导线和用于化疗的半永久性血管内导管而形成血栓或狭窄的发生率正在增加；这些也会导致综合症。治疗选择包括经皮支架置入、皮质类固醇、放疗和化疗。如果障碍严重到足以导致停滞并最终形成血栓，则需要使用溶栓剂和抗凝剂。缓解症状的治疗选择是利尿和抬高患者的头部。最终治疗基于组织病理学诊断。然而，仍然缺乏作为“最佳治疗”基础的随机临床试验。尽管诊断和处理恶性肿瘤的技术取得了进步，但医生仍然无法在大约 3%–5% 的转移性肿瘤中发现原发部位。印戒细胞癌 (SRCC) 罕见且分化差，预后差。这些肿瘤中约有 90% 来自胃、乳房或结肠；然而，几乎身体的每个器官都可能是主要部位。SRCC 的特征性组织学是印戒细胞，其中细胞核被丰富的胞质内粘蛋白推向外围。SRCC 在工作和管理方面造成困难，因为它们通常具有攻击性并且处于晚期阶段。大多数 SRCC 起源于胃肠道；因此，在 CT 成像上表明诊断为腹膜癌病或网膜“结块”的发现需要立即进行检查，这通常涉及发送样本进行腹膜液的细胞学评估、成像、结肠镜检查和上消化道内窥镜检查。最近在诊断工具方面取得了进展，但在一些转移性癌症患者中，仍无法确定原发肿瘤的部位。这些患者被定义为患有原发性不明癌症 (CUP)，这与预后不良有关。 CUP 约占所有癌症诊断的 3%–5%。最常见的 CUP 亚型是腺癌。尽管 SRCC 是一种低分化的侵袭性腺癌亚型，但很少有原发性来源不明的 SRCC 报道。
案例展示
一名 53 岁男性，不吸烟，不饮酒，不吃辛辣食物，无胃肠道疾病史，因 3 个月的进行性、非生产性、开-咳嗽后出现上背部疼痛，面部和上肢偶尔肿胀，颈部静脉明显充血。没有注意到厌食、突然体重减轻、呼吸困难和发烧。他咨询了当地医生，并给予了左旋丙嗪和曲马多，这提供了暂时的缓解。他的症状恶化，并且不再因之前的处方药而得到缓解；因此，他到当地一家医院的急诊科求诊。胸部 X 光片显示右侧气管旁肿块伴右侧胸腔积液。进行了诊断性胸腔穿刺术，这揭示了与转移性腺癌一致的结果，因此，他被转介到我们的机构进行进一步的检查和管理。他患有2型糖尿病和2期高血压。他不吸烟、不饮酒和不吸毒，偶尔会喝含咖啡因和碳酸饮料。家族史无明显恶性肿瘤。他是一名农民，偶尔通过燃烧椰子壳来生产木炭作为赚钱的额外手段。家族史无明显恶性肿瘤。他是一名农民，偶尔通过燃烧椰子壳来生产木炭作为赚钱的额外手段。家族史无明显恶性肿瘤。他是一名农民，偶尔通过燃烧椰子壳来生产木炭作为赚钱的额外手段。入院时急诊体格检查，生命体征 180/100 mmHg，心率 85 次/分，呼吸 19 次/分，血氧饱和度 98%；颈静脉扩张，颈部浅表血管突出，呼吸音减弱，右肺底部声带减弱，上肢肿胀；其余体格检查无异常。该患者被视为可能来自右侧气管旁肿块的 SVC 综合征病例，这可能是转移或原发性恶性肿瘤。给予氢化可的松 100 mg 静脉 q8，使患者得到缓解。他还开始服用抗高血压药和抗高血糖药。获得临床化学测试和培养物。患者接受了腹部 CT 扫描，使用三重对比检查可能的原发灶或转移灶。他最终接受了支气管镜检查以获取活检样本，然后接受了三个疗程的放射治疗。
调查他的全血细胞计数、血清肌酐、血脂和凝血测试均无异常。尿液分析显示有尿糖，这与患者的 2 型糖尿病状况一致，血红蛋白 A1c 为 9.4%，随机血糖升高。入院前 1 个月进行的胸部 CT 造影显示右下肺有一个 3.4×3.5×2.7 cm 清晰、中度强化的肿块，压迫右下支气管后部，伴有肺不张、肺裂增厚病灶周围毛玻璃密度、突出的隆突淋巴结钙化和多个亚厘米的右颈和腋窝淋巴结，右侧气管旁区域有一个 3.7×4.3×4.5 cm 的异质性轻度增强肿块，伴有肿块效应。2 周后复查胸部增强 CT 显示右侧气管旁肿块大小无明显变化，SVC 受压；然而，右侧胸腔积液增加，左侧胸腔积液最少，右侧膈肌升高。入院前进行了胸腔穿刺，胸腔积液研究显示 8 mL 黄色、混浊、蜂蜜色浆液。胸水细胞学和细胞块显示罕见的非典型细胞，比重为 1.010；白细胞计数为 1500/µL；红细胞计数为 750/µL；多形核细胞，5%；淋巴细胞，90%；单核细胞，5%；葡萄糖，12.69 毫克/分升；总蛋白，41.5 mg/dL；和乳酸脱氢酶，140 U/L，与渗出图一致。进行了腹部和骨盆的三重（静脉内、口腔和直肠）对比 CT，显示双侧腰大肌（包括臀肌群、椎旁和双侧近端内侧）中存在多个大小不等的低密度、外周强化结节灶大腿肌肉。其中最大的一个，尺寸为 3.3×1.6×1.3 cm，体积约为 6.9 cc，位于右侧腰大肌。胃底和乙状结肠壁有轻度弥漫性增厚（图 1）。肝脏、右肾上腺和脾脏可见低密度结节。在左侧髂骨和腹股沟浅区发现淋巴结肿大，中心坏死。在右肾上极的皮质中可见一个明确的 0.7 cm 部分外生、薄分隔的低密度囊性病灶。心包增厚，担心转移，值得赞赏。在前外侧胸壁和左右侧腹肌中也观察到皮下脂肪绞合。在骶骨、双侧髂骨、右侧坐骨、股骨近端以及可视椎骨的一些后部和主体中发现了多个相当明确的溶解区域。在右侧肺门旁区域发现一个 3.0×3.2 cm 的不明确的强化等密度肿块。

图1
腹部 CT 扫描，自上而下三重对比（顺时针，蓝色箭头）：胃底轻度增厚，肝脏低密度结节，髂骨溶解区域清晰，乙状结肠壁增厚。
支气管镜检查显示气管苍白且发育不全，隆突内有多个白色结节。右下叶的上段（B6）狭窄，但没有可见的肿块，也没有发现不规则。进行了支气管肺泡灌洗，并将样本送去进行进一步的诊断研究。我们将血液、痰液和支气管冲洗标本送去进行革兰氏染色、培养和抗酸杆菌研究。这些测试结果都是阴性的。患者的降钙素原水平为 0.05 ng/mL（参考值 0-0.25 ng/mL）。肿瘤标志物癌胚抗原 (CEA) 为 28.69 ng/mL（参考值小于 5）ng/mL，CA 19-9 为 198.51 IU/mL（参考值小于 37 IU/mL）。用巴氏涂片和 DiffQuick 染色的支气管肺泡灌洗细胞学显示相当多的细胞涂片。细胞不典型，以高核质比和多形性为特征。一些细胞显示出印戒图案，其特征在于存在将细胞核推向外围的粘蛋白包涵体（图2）。活检也显示了类似的发现。鉴于这些特征，该病例被签署为与具有印戒特征的转移性腺癌一致的细胞发现。为了确定肿瘤可能的原发部位，需要进行一组免疫组织化学研究。该小组由细胞角蛋白-7 (CK-7)、细胞角蛋白-20 (CK-20)、甲状腺转录因子-1 (TTF-1) 和钙调蛋白组成。图 3显示免疫染色的结果；这与胃或胰胆来源的转移性疾病一致。

图 2
印戒细胞癌（×40）。从上到下（顺时针，黑色箭头）：（A）支气管肺泡灌洗标本（H&E），免疫组化；（B-D）支气管肺泡灌洗标本（巴氏染色）。

图 3
免疫组化（顺时针从上到下）：肿瘤细胞CK-7弥漫阳性，CK-20阴性，TTF-1阴性，calretinin阴性。CK-7，细胞角蛋白-7；CK-20，细胞角蛋白-20；TTF-1，甲状腺转录因子-1。

鉴别诊断
患者出现咳嗽、颈部静脉充血、四肢肿胀，胸部 X 光片显示右侧气管旁肿块。在以前的医院进行了诊断性胸腔穿刺术，结果与转移性腺癌一致。当时最初的考虑是患者患有 SVC 综合征；挑战在于确定肿块确实是转移性的还是原发性的。如果它是转移性的，我们必须确定起源部位。
患者接受了胸部 CT 增强检查，我们决定与肺科专家一起进行纤维支气管镜检查以观察肺树并获取活检标本。进行了活检，结果显示转移性印戒细胞腺癌。然后，我们决定继续进行免疫组织化学 (IHC) 染色，以缩小我们对起源部位的差异，因为起源部位可能来自胃、甲状腺、间皮瘤、胰腺或肺等。
完成的 IHC 是 CK-7、CK-20、TTF-1 和钙调蛋白。样品仅对 CK-7 染色呈阳性。这使我们相信起源部位来自甲状腺、间皮瘤或胃。由于 TTF-1 为阴性，甲状腺原发性极不可能，并且它对 calretinin 染色呈阴性，这使得间皮瘤也不太可能是起源部位。腹部和骨盆的增强CT也仅显示胃黏膜轻度增厚。这使得胃原发性也不太可能。在审查了诊断 CUP 的标准后，我们​​决定在这种情况下将起源部位称为未知。
治疗随后，患者在接下来的 3 天内每天接受放射治疗，每次 400 cGy，症状明显改善。患者还给予依那普利和氨氯地平控制血压，甘精胰岛素控制血糖和地塞米松，缓解了呼吸困难。
结果和后续行动
然后他出院，计划在门诊进行进一步检查以定位转移的起源，然后进行可能的适合他的化疗，但他失去了随访。
讨论
SVC 综合征是一种医疗急症。临床表现各不相同，这取决于压迫的严重程度和侧支血管形成的程度；它是渐进的，最初表现为轻微的面部和上肢水肿，随后表现为颅内压升高、血流动力学不稳定和上气道阻塞。本病例报告的受试者表现为慢性间歇性、干咳、面部过多、上肢肿胀和胸壁静脉皮肤表面浅蓝色血管。胸部 CT 与静脉造影证实了诊断，这是由于右侧气管旁肿块的外部压迫所致。做了支气管镜检查，支气管肺泡灌洗标本送活检和免疫组化染色。活检与具有印戒特征的转移性腺癌一致。完成的免疫组织化学显示肿瘤细胞对 CK-7 呈弥漫性阳性，而对 CK-20、甲状腺转录因子 - 1 和钙调蛋白呈阴性。化疗、放疗或血管内支架是治疗的主要手段。
在这种情况下，一个常见的问题是能够区分原发性肺腺癌和转移到肺的腺癌。这样做很重要，因为治疗和预后差异很大。一种有用的方法是通过免疫组织化学。已发表的研究表明，阳性 CK-7、阴性 CK-20 免疫表型以及阳性 TTF-1 的组合对原发性肺腺癌具有高度特异性（特异性 100%）。在 Merchant等人进行的一项研究中，他们调查了 17 例肺印戒细胞腺癌。他们表明，82.4%（17 例中有 14 例）显示 TTF-1 阳性，94%（16/17）出现 CK-7+/CK-20- 模式。Terada 的一项研究也是这种情况，当时通过使用具有类似免疫组织化学特征的免疫组织化学研究调查了肺原发性 SRCC 病例。Terada等人报道了一例左主支气管原发性纯印戒细胞腺癌。在这项研究中，免疫组化图 CK-7 呈阳性，CK-20 呈阴性，TTF-1 也呈阴性。这意味着起源部位不是肺。这与他们在肺外左主支气管中发现肿瘤的支气管镜检查结果一致，这使他们得出结论，这是起源部位。
Moran 的一项研究表明，原发性肺肿瘤会对 CK-7 和 TTF-1 产生强烈反应，而起源于胃肠道的肿瘤只会对 CK-20 和 CDX2 呈阳性反应。上述研究结果与 Ordóñez 的说法一致，即 TTF-1 是一种在甲状腺、肺和脑的上皮细胞中表达的特定转录因子。 Moldvay等人在福尔马林固定、石蜡包埋的原发性支气管腺癌患者组织中使用 TTF-1 进行的一项研究；46/50 例 TTF-1 染色阳性；其中，30例显示强核免疫染色。此外，在转移性腺癌中，只有两个甲状腺癌是阴性的。与源自身体其他部位的肿瘤相比，这使得 TTF-1 在诊断源自甲状腺或肺的肿瘤中成为有用的免疫组织化学标记物。
在 Castro等人进行的另一项研究中，他们调查了 15 例原发性肺印戒细胞腺癌患者。免疫组化染色显示TTF-1在所有病例中均为阳性，而6例中有3例仅CK-7阳性，CK-20均为阴性。这项研究向我们表明，虽然免疫组织化学是区分印戒细胞腺癌的原发性和转移性来源的可靠工具，但它不是绝对的，并且免疫组织化学的使用必须与其他诊断工具相结合以定位起源部位.对此病例进行的免疫组织化学研究是 CK-7、CK-20、TTF-1 和钙调蛋白。CK-20 是一种低分子量细胞角蛋白，通常在胃肠道上皮、尿路上皮和默克尔细胞中表达。CK-7通常在肺、卵巢、子宫内膜和乳腺肿瘤中表达，但在下消化道肿瘤中不表达。组合的 CK-7+/CK-20- 谱表明主要部位来自乳房、甲状腺、唾液腺、胰腺、胆管树和胃起源的子集。 Calretinin 是一种钙结合蛋白，用于区分上皮样胸膜间皮瘤 (+) 和肺腺癌 (-)；在这种情况下，它被命令排除可能具有 CK-7+/CK-20- 特征的间皮瘤。TTF-1 在肺腺癌和甲状腺癌中表达，但在其他部位的腺癌中不表达。对于肺腺癌患者，现在常规使用 TTF-1 染色来区分原发性肺癌和肺转移，在这种情况下，转移是阴性的。表 1对此进行了总结。
表格1
原发性和转移性肺腺癌的免疫组织化学染色模式

Tot 的一项研究评估了 93 例已知原发部位腺癌患者的尸检；81%（21 人中有 17 人）患有结直肠原发性结直肠癌，显示 CK-20 阳性和 CK-7 阴性模式，后来被证明可以准确预测。此外，CK-20 阳性和 CK-7 阳性的模式准确预测了 79% 的病例（14 例中有 11 例）胰腺胆源性癌症。在这种情况下，仅 CK-7 染色阳性的样本（CK-20、TTF-1 和钙调蛋白阴性），以及胰腺和胆管的不显着发现，胰胆管树起源的可能性较小。样本未对 CK-20 染色呈阳性，这也会降低原发性结肠的可能性，但这并不能完全排除结肠直肠起源，特别是因为发现乙状结肠壁增厚和 CEA 肿瘤标志物升高。TTF-1 阴性意味着恶性肿瘤不是源自肺或甲状腺，而是转移。
该样本具有 CK-7+/CK-20- 特征，具有印戒特征，这表明它可能起源于胃；腹部和骨盆的 CT 对比显示胃底轻度增厚，这使得胃腺癌不太可能是起源，因为这种恶性肿瘤最常见的 CT 发现是“蕈样”，其次是“弥漫性浸润”。建议进行内窥镜检查和结肠镜检查，但患者不同意。尽管进行了成像和免疫组织化学检查，我们仍无法找到 SRCC 的起源。
欧洲医学肿瘤学会为所有患者所需的 CUP 制定了诊断和分期指南，即全面的病史和体格检查、基本的血液和生化分析，以及胸部、腹部和骨盆的静脉造影 CT 扫描。因此，根据欧洲医学肿瘤学会关于 CUP 站点的临床实践指南，我们将其确定为 CUP。此外，根据这些指南，该病例属于 CUP 的非特异性亚组，通常预后较差，中位生存期约为 4 个月至 1 年。适度延长生存期和缓解症状并保持生活质量是目前治疗的唯一现实目标。在这种情况下，低毒性姑息性化疗可能是一种选择，包括铂盐、紫杉烷或新一代细胞毒性化合物（吉西他滨、长春花生物碱或伊立替康）。我们本可以给予的治疗方案是每 3 周一次 60-75 次（第 1 天）+ 1000 次吉西他滨（第 1 天和第 8 天）顺铂。
研究人员使用高级搜索选项中的所有字段，使用关键字“转移印戒”、“未知原发性”和“未知来源”搜索了 PubMed 数据库。搜索返回了 2002 年至 2018 年间发表的 8 例病例报告，共 10 名患者，总结在表 2中。
表 2
原发不明印戒细胞癌病例报告表

CDX2，尾型同源框转录因子 2；CK-7，细胞角蛋白-7；CK-20，细胞角蛋白-20；CK AE1/AE3，细胞角蛋白 AE1/AE3；ECF、表柔比星、顺铂、5-氟尿嘧啶；EMA，上皮膜抗原20-24；ER，雌激素受体；HER2，人表皮生长因子受体2；MAHA，微血管病性溶血性贫血；PAS，高碘酸-希夫；PAX8，配对盒基因 8；PR，孕激素受体；SRCC，印戒细胞癌。
在表 2中报告的 11 名原发性不明的转移性 SRCC 患者中，7 名患者接受了化疗药物。接受治疗的患者存活时间更长。没有足够的数据来预测原发性不明的印戒癌患者的预后。然而，对于已知原发性肿瘤，SRCCs 的预后似乎比没有 SRCC 成分的肿瘤更差。

我们研究中的患者接受了类固醇和放射治疗来控制他的症状。活检完成后，他的症状（呼吸困难）减轻了；该服务（服务顾问）认为最好让他先出院并在门诊计划他的化疗，因为他们还必须准备购买化疗药物所需的资金。这也是病人的愿望，他首先看到他的孩子回到省里。化疗没有被抛弃；患者处于困境中，放射治疗是当时服务部门认为最重要的干预措施。该患者的体能状态也很差（东部肿瘤协作组体能状态 3），这并不使他成为化疗的合适人选。还，患者视角我不知道我丈夫发生了什么事。他的脸突然变大，呼吸困难。所以我们把他带到了我们能找到的最好的医院。向我们解释说，他患有癌症，已经扩散到他脖子周围的区域，这或多或少地引起了肿胀。医生需要先进行活检，然后继续进行放射治疗，以使我丈夫感觉好些。他做到了。我问癌症是从哪里来的？而CT扫描等检查也没有给我们答案。因此，我们出院并得到了后续指示，以便我们可以继续监测并对我丈夫进行更多测试。他们还将计划化疗作为门诊病人。他们还向我解释说，我应该在我的孩子成年后进行筛查，因为我丈夫患的癌症可能是遗传性的。
学习点

• 原发性不明的印戒细胞癌 (SRCC) 是一种罕见的低分化侵袭性腺癌亚型，由于其往往出现在晚期并且与不良预后相关，因此给诊断和治疗带来困难。
• 根据收集的病例报告，接受治疗的患者比接受保守治疗的患者生存率更高。护理标准尚未确定。
• 这项工作强调了全面的组织病理学和免疫组织化学检查的重要性，这可以帮助预测起源部位，以便能够为患者提供适当的管理选择。