在免疫检查点抑制剂给药下由 Epstein-Barr 病毒引起的急性小...

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在免疫检查点抑制剂给药下由 Epstein-Barr 病毒引起的急性小脑共济失调

摘要
一名 71 岁男性患者在帕博利珠单抗治疗下患有肺腺癌和对侧肺转移，出现小脑共济失调症状。我们怀疑这些症状是与免疫相关的不良事件 (irAE)，但该患者随后被诊断为由于 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 感染导致的小脑炎。激素冲击治疗后，小脑性共济失调症状立即改善。免疫检查点抑制剂 (ICI) 可诱发神经系统不良事件并引起急性小脑性共济失调。最初，在这种情况下怀疑 irAE。他的临床数据表明，由于 ICI 影响了他的免疫系统，病毒已经重新激活。这是在 ICI 管理下由 EBV 引起的急性小脑共济失调病例的首次报告。
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背景
在肺癌治疗中使用免疫检查点抑制剂（ICI）已成为晚期和转移性肺癌的标准治疗方法之一。尽管 ICI 治疗被认为具有较低的总毒性发生率，但已经报道了与 ICI 治疗相关的各种免疫相关不良事件 (irAE)，这些不良事件不同于化疗引起的不良事件。已知 ICI 可诱导各种神经系统 irAE，包括小脑性共济失调。因此，当 ICI 治疗期间出现共济失调时，应高度怀疑 ICI 相关的 irAE。急性小脑性共济失调有多种原因。成人共济失调是由获得性非遗传因素引起的，包括中风、感染、毒性、免疫、副肿瘤、维生素缺乏和代谢疾病。应进行广泛的实验室检查以获得正确的诊断。在目前的病例中，进一步的检查表明，共济失调是由 EB 病毒 (EBV) 感染的再激活引起的，而不是与使用 ICI 相关的 irAEs 引起的。在本报告中，我们提出了一个与病毒感染或 ICI 相关 irAE 相关的急性小脑共济失调的诊断很困难的病例。
案例展示
1 月，一名 71 岁的男性患者出现呼吸困难并到诊所就诊。胸部 X 光片显示双肺实变，他被转诊到我院评估肺癌的可能性。CT扫描显示双肺有肿块。通过支气管镜对右肺中的肿瘤进行活检，并在组织学上检测到腺癌。经免疫组织化学分析，表皮生长因子受体突变和间变性淋巴瘤激酶重排均为阴性，程序性死亡配体 1 (PD-L1) 是程序性细胞死亡 1 (PD-1) 的配体，其表达率为 2%。氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 (FDG-PET) 和脑部 MRI 显示除肺转移外无淋巴结转移和远处转移。他接受了卡铂、紫杉醇和贝伐单抗的化疗。他的肿瘤缩小了，这被认为是部分反应。开始治疗两个月后，双肺肿瘤增大，他的疾病状态被评估为疾病进展。Pembrolizumab 开始作为二线治疗，每 3 周给药一次。治疗两个周期后，未报告任何不良事件。当他到我们医院接受第三个周期时，他抱怨在就诊前几天开始出现头晕。他有构音障碍和步态障碍。没有支撑，他无法行走。神经系统检查显示小脑性共济失调。特别是，观察到构音障碍、串联步态测试失败、视力障碍和分解。虽然验血（表 1)和脑MRI未发现明显异常发现，怀疑是pembrolizumab的不良事件。
表格1
入院时的实验室检查结果


调查他立即住院。他被转诊给神经科医生，他们认为这些症状是来自 ICI 治疗的 irAE。我们决定首先在没有类固醇治疗的情况下观察患者。他的症状没有改善，进行了脑脊液 (CSF) 检查（表 2）。
表 2
治疗前脑脊液检查结果

淋巴细胞数量和蛋白质水平增加，但糖水平没有下降或脑脊液中 IgG 指数异常。测量 MBP 以排除退行性疾病，例如多发性硬化症，并评估白细胞介素 6 (IL-6) 以排除与胶原疾病相关的脑膜炎。CSF中的髓鞘碱性蛋白（MBP）和IL-6均为阴性。基于该结果，假设诊断为无菌性脑膜炎或小脑炎。脑脊液和血液立即被送往商业实验室进行相关病毒分析。中枢神经系统 (CNS) 测试后的第二天，我们开始使用 500 毫克/天的甲基强的松龙进行类固醇冲击治疗，持续 3 天。病毒相关测试的结果显示 EBV 重新激活。表3中的数据显示在血液和脑脊液中检测到 EBV-DNA；与针对 EBV VCA 的 IgM 抗体相比，针对 EBV 病毒衣壳抗原 (VCA) 的 IgG 升高，针对 EBV 早期抗原的 IgG 和针对 EBV 核的抗体呈弱阳性。根据这些结果，我们将患者诊断为由 EBV 再激活引起的小脑炎。

表3
治疗后的实验室检查结果

鉴别诊断
在这一点上，我们将此事件视为免疫检查点治疗期间或之后经常发生的 irAE。由于我们医院的神经科医生经常检查脑炎或脑膜炎的病毒感染情况，我们可以得出准确的诊断。其他类型的感染，包括肺结核、隐球菌、疱疹和巨细胞病毒，应作为鉴别诊断。此外，我们经常在肺癌患者中经历脑转移和脑膜炎。
治疗诊断
为EBV小脑炎后，根据EBV中重度急性小脑共济失调的标准治疗给予第二次类固醇冲击治疗。停止类固醇治疗并在完成脉冲治疗后进行第二次脑脊液检查。脑脊液检查显示脑脊液中的蛋白质水平下降，未检测到 EBV-DNA。
结果和后续行动
小脑性共济失调症状完全好转，入院35天后出院。

该患者在撰写本报告时无症状。他已接受肺癌治疗。

讨论
急性小脑共济失调有多种原因，包括感染、中风和退行性疾病。由 EBV 引起的急性小脑性共济失调通常在儿​​童中被诊断出来，但在年轻人和成人中也有报道。这种神经系统疾病可以由于急性或慢性病毒感染和再激活而发展。起初，我们根据他的治疗史将他的症状视为与 ICI 相关的 irAE。作为进一步检查的结果，诊断出由于EBV再激活引起的小脑炎。然而，由于 ICI 引起了各种不良事件，并未完全排除 irAE 引起的急性小脑共济失调。除神经系统疾病外，还报告了各种 irAE：内分泌疾病，包括甲状腺疾病、1 型糖尿病和肾上腺功能不全、间质性肺炎、皮肤病、肾功能不全。此前有报道称，在接受 ICI 的所有级别病例中，有 11.5% 观察到了神经 irAE。
我们怀疑在这种情况下发生了 ICI 对病毒的重新激活。最近，来自美国的一项研究报告说，大约 7% 的接受 ICI 的恶性黑色素瘤患者发生了严重感染。此外，一项日本研究报告称，接受纳武利尤单抗治疗的患者会患上肺结核。
在进行文献检索时，未发现潜在感染病毒（如 EBV）重新激活的报告。尽管当前病例的局限性在于缺乏事件前 EBV 感染的数据，但我们假设该病例之前通过 EBV 血清分析感染了 EBV。由于 EBV 重新激活可能是偶然或通过 ICI 治疗发生的，我们建议将来应进一步检查。我们通过检查患有神经系统疾病和潜伏感染病毒的患者在 ICI 给药期间和给药后继续积累病例并检查是否发生病毒再激活。
总之，我们认为本例急性小脑性共济失调是由 ICI 重新激活 EBV 引起的。然而，所涉及的机制尚不清楚。因此，我们将继续收集类似案例进行分析。
患者视角
当我接受两个周期的派姆单抗治疗时，我感到强烈的头晕和摇晃的感觉。入院时我稍微好一点，但仍有症状。多亏了住院，找到了原因，接受了适当的治疗，之后症状就消失了。
学习点

• 当在免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗期间遇到神经系统疾病时，应确定免疫相关不良事件的作用。
• 在ICI治疗过程中要注意各种感染和病毒再激活。
• 我们应该研究ICI治疗引起的病毒再激活的机制和流行情况。