中低剂量乐伐替尼治疗甲状腺未分化癌高效安全

admin

摘要
我们报告了两例甲状腺未分化癌 (ATC) 病例，它们对 14 mg lenvatinib 的治疗反应非常好。一名 ATC IVB 期的 73 岁男性接受了近乎全甲状腺切除术，病理残余组织对药物治疗表现出快速和部分反应。9个月后患者出现脑部单一转移，但在接受神经外科手术完全切除病灶后因支气管肺炎死亡。一名患有 ATC IV 期的 74 岁女性接受了手术，在使用该药物进行新辅助治疗后接受了近乎全甲状腺切除术，并在手术治疗后继续进行。她的局部疾病和远处转移部分缓解，持续了 14 个月。4个月后，她因癌症进展而去世。
背景
甲状腺未分化癌 (ATC) 很少见，但却是人类最具侵袭性的癌症之一。标准治疗是手术干预，如果可能的话，加上化学疗法和加速超分割外照射放疗（EBR），通常结合使用。尽管采用了这种积极的方法，但预后很严重，并且大多数这些癌症在最初诊断时是转移性的。最近，靶向多酪氨酸激酶 (MTK) 抑制剂似乎代表了为这些患者提供治疗的进一步可能性，其中一种 lenvatinib 已在日本获批用于 ATC (3-8)。然而，这些患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 虽然取决于分期，但在任何类型的治疗方面通常仍然很差，事实上，过去几年预后没有太大变化。我们报告了连续两名接受低中剂量（14 mg）乐伐替尼治疗的患者的 PFS 和 OS 异常长，并推测可能的解释。
案例展示
情况1一名 74 岁的男性患者已经接受了肾移植，他正在接受依维莫司和环孢素的治疗。他正在对已经通过外科手术治疗的肺部炎症性肌纤维母细胞瘤进行随访。随访期间，CT/正电子发射断层扫描 (PET) 显示甲状腺肿块高摄取（标准摄取值/SUV 20.1）（图 1）。超声检查证实左叶和峡部有一个最大大小为 7.0 的肿块，疑似淋巴结转移。细针穿刺 (FNA) 怀疑 ATC。患者在依维莫司停药后被送去手术治疗，可以进行甲状腺近乎全切除术，留下部分气管旁病理组织。组织学为：ATC，最大大小 7.5 cm，累及左右叶，呈梭形生长模式，浸润甲状腺周围肌肉和食道（免疫表型检查显示 CKAM 5.2 阳性，TTF1 和甲状腺球蛋白阴性），1 个淋巴结转移，pT4aN1bMx IVB 期 TNM 2017 年第 8 版。考虑到一般临床情况，在获得标签外治疗的书面同意后，我们决定用乐伐替尼治疗患者，

图1
手术干预前的全身 (18F) 氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/CT。
对肿瘤病理组织进行分子分析，数据见表1。

表格1
对福尔马林固定石蜡包埋组织的 DNA 进行分子分析



结果和后续行动
3 周后，我们进行了第一次 (18-氟脱氧葡萄糖 (18-FDG)) PET/CT，结果显示病理组织残留 SUV 5.1（图 2）。超声检查仅显示气管旁有少量病理性残余组织。在 4 个月和 8 个月时进行的另一项 (18FDG) CT/PET 显示颈部仅残留少量组织，摄取进一步减少，SUV 3.1（图 3）。患者身体健康，东部肿瘤协作组 (ECOG) 评分为 1-2。9 个月后，患者癫痫发作，MRI 显示有 2 cm 的肿块（2 个月前的 MRI 为阴性）。患者接受了神经外科干预，病灶完全切除，但10天后因支气管肺炎去世。
图 2
治疗 3 周后的全身 (18F) 氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/CT。

图 3
治疗 8 个月后的全身 (18F) 氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/CT。
案例展示案例2一名 73 岁的女性患者出现快速增长的甲状腺肿。当时患者身体状况良好，ECOG 评分为 0。FNA 怀疑 ATC，患者接受了计算机断层扫描 (CT) 全身检查，结果显示颈部有肿块延伸至纵隔和心尖肺转移，以及肺转移（图 4 和 5）。在分期期间，患者不仅颈部肿块明显增加，而且健康状况恶化，胸部弥漫性疼痛，临床状况迅速恶化。患者被转诊进行手术治疗，但她拒绝了，因为她知道这种疾病的预后很差，并且干预可能只是通过放置气管插管进行减瘤。
图 4
第一阶段的胸部 CT 扫描。

图 5
CT扫描：一期肺转移普遍。
对肿瘤病理组织进行分子分析，数据见表1。
结果和后续行动
在获得书面同意后，我们决定在标签外使用乐伐替尼，我们开始使用 14 mg/天的药物。那时ECOG是1/2。患者没有出现副作用，并且在第一周胸部疼痛方面的生活质量有所改善。3 周后进行的 CT 扫描显示纵隔肿块减少（图 6）。在这一点上，我们费了很大的力气说服病人接受手术治疗，她同意了。组织学显示 ATC 最大 7 cm 浸润甲周肌 TTF1、甲状腺球蛋白、CD30 阴性；CKCAM 5.2 阳性，pT3bNxcM1 TNM 2017 第 8 版阶段 IVC。在接下来的几个月中，影像学显示疾病逐渐缓解，直至几乎完全缓解（图 7 和图 8 ））。14 个月后，她出现单侧麻痹复发，CT 扫描显示纵隔和胸部疾病进展。随后，患者出现双侧复发性麻痹，并接受了气管切开术。退出发生在 4 个月后。

图 6
治疗3周后胸部CT扫描。

图 7
治疗 12 个月后进行胸部 CT 扫描。

图 8
胸部 CT 对比剂扫描：治疗 12 个月后普遍转移。

讨论
ATC是人类最恶性的实体瘤之一。预后通常很差，以至于没有任何关于治疗的真正指南，尽管手术干预通常被认为是第一线治疗。它可以有一个减瘤的目标，或者很少在不太晚期的病例中提供激进的可能性，有时手术治疗可以在尝试新辅助药物治疗之后进行。单独或联合EBR的药物治疗类型仍然是一个有待讨论的问题，在药物治疗中，一些已批准用于碘难治性分化型甲状腺癌的MTK抑制剂引起了人们的兴趣。其中，已知乐伐替尼针对FGR 1、2、3、4；VEGFR 1、2、3；PDGFRb；RET和c-Kit，已成功应用于碘难治性甲状腺癌。 Lenvatinib 也于 2015 年在日本被批准用于治疗 ATC，现在有几篇关于这种药物的报道。然而，在 IVB 和 IVC 的晚期阶段，如我们的案例一样，PFS 和 OS 通常很差。各种已发表的论文显示 PFS 和 OS 的中位数分别为 4.0 至4.2、5[size=1.4]个月和 7.4 至 10.6 个月。最好的结果似乎是 II 期研究的结果。然而，在这项研究中，只有 24% 的病例出现部分反应，17 名患者中只有 4 名能够完成研究，要么是因为他们没有表现出反应，要么是因为他们对治疗产生了严重的副作用初始剂量为 24 mg。在最后一项研究中，入选的患者的入选标准是，他们预计在第一次服用乐伐替尼后至少能存活 8 周或更长时间，因此我们还必须假设他们的临床状况没有那么糟糕。所有患者的阶段都在 IVA 和 IVC 之间，但没有报告哪些病例能够完成研究并显示出最好的结果。我们的案例为推测提供了有趣的观点。在我们的第一个案例中，我们的 PFS 为 8 个月，并且疾病复发在大脑中。没有关于乐伐替尼穿过血脑屏障的数据，但关于其他 MTK 抑制剂，我们可以假设在大脑中的转移减少，因此在这个水平上的浓度和活性降低。另一方面，身体其他部位没有局部复发。相反，lenvatinib 似乎发挥了非常好的局部控制，因为 CT/PET 显示颈部 FDG 摄取非常显着减少。总生存期为 10.2 个月，但如果患者没有因支气管肺炎去世，可能会更长，因为可能是免疫抑制治疗，因为神经外科干预完全消除了转移灶。考虑到分期和一般临床情况，第二个病例似乎更令人惊讶。我们的 PFS 为 14 个月，OS 为 18 个月，部分缓解非常接近完全缓解。两名患者都很好地耐受了 14 毫克的起始剂量，最初的推测可能是，在各种 MTK 级联调节的复杂机制中，可能存在一个特定的、最有效的剂量，超过该剂量会发生钩子效应，疗效可能会降低。尽管体外数据显示乐伐替尼对 ATC 细胞的影响是剂量依赖性的，事实上，没有研究报告是否可能存在类似这种增加剂量的药物的钩子效应。如果我们分析文献中报告的所有病例，我们发现只有两个病例在晚期和 PFS（9.0 和 27.9 个月）方面具有可比性; 同样在这些系列中，一些患者接受了 14 毫克的药物治疗，以逐渐减少药物剂量，但不幸的是，在那篇论文中没有具体说明这两个病例的治疗剂量。我们还可以推测，在我们的案例中，我们享受了如此好的反应，因为乐伐替尼的剂量不是很高，因此患者耐受性很好，他们可以继续没有重要的副作用，因为副作用与口服有关剂量。然而，反应不仅持久，而且快速，显示出 14 mg lenvatinib 的强大活性。关于第一个假设，即这种中间剂量可能对 ATC 产生一些特殊活性，体外研究将有助于显示药物的剂量/活性曲线。如前所述，一些研究表明存在剂量依赖性活性。然而，必须研究更高的浓度，尽管我们必须记住，体外对 ATC 细胞的研究不能代表体内的现实，因为乐伐替尼也通过血管内皮生长因子对血管发挥基本作用。关于分子分析，我们的数据似乎没有显示任何特殊的预测突变以获得更好的反应。总之，在我们使用 lenvatinib 治疗的两个连续病例中，我们使用 14 mg 获得了非常好的反应。应鼓励进一步的体外研究和临床试验以使用低于标准 24 mg 剂量的剂量在 ATC 中测试乐伐替尼。从实际的角度来看，我们可以建议尝试使用这个特定剂量（14 mg）作为此类危重 ATC 患者的起始剂量，因为该药物有效，起效快，并且副作用较小频繁且更易于管理。
学习点

• 间变性甲状腺癌 (ATC) 的诊断通常是组织学的。然而，在特殊情况下，专家病理学家的细胞学检查就足够了（案例 2）。
• 中低剂量的乐伐替尼（在我们的病例中为 14 mg）已被证明在控制疾病方面非常有效且快速。可以推测两种可能的解释：简单地说，这种较低的剂量可以使患者得到更好的治疗，因为在这些危重患者中没有重要的副作用，或者中间剂量的特别强大的活性作用于复杂的平衡。 ATC 中的多酪氨酸激酶级联反应。
• 体外研究和临床试验有助于阐明这样一种假设，即在这种癌症中，较低剂量可能比全标准剂量更有效。
• 乐伐替尼可以起到新辅助作用（案例 2）。