无脑畸形导致足月新生儿难治性癫痫发作

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描述
该病例是一名男婴，在 38 + 5 周时因臀位先露而通过选择性下段剖腹产而足月出生，这是妊娠平安的产物。母亲 20 多岁，第 2 段第 1 段妊娠，没有明显的病史。她没有任何感染的危险因素。无惊厥或癫痫家族史。父母不是近亲。她在分娩前 1 天在产前诊所就诊，没有母亲或胎儿的担忧。孕晚期 27+6 周的产前检查非常显着，显示以下内容：“胎儿脑室突出，仍在正常值范围内，可进行随访”。否则，她的宝宝生长正常，羊水和多普勒指数正常。她在胎儿医学部门没有进一步的成像或特殊随访。分娩当天，她在脊柱麻醉下择期接受剖腹产。她顺利分娩和围产期。
婴儿出生时发绀，没有活力，哭声微弱，呼吸窘迫。他需要持续气道正压通气 (CPAP)，呼气末正压为 5，吸入氧气的比例为 30%。1 分钟和 5 分钟的 Apgar 评分分别为 8 分和 9 分。
他因新生儿短暂性呼吸急促被送入新生儿重症监护室 (NICU)。入院时，他被发现有轻度呼吸急促，并伴有一些畸形特征，包括突出的枕骨、眼距过远、双手紧握、小颌骨、高拱形的上颚和短而突出的胸骨、握紧的拳头、重叠的手指和摇摆的底脚。关于他的呼吸支持，他从 CPAP 断奶，改为使用氧气流量为 3 L/min 的鼻插管。X 线片显示心脏肥大伴呼吸窘迫综合征的明显变化。进行颅骨和腹部超声检查以排除先天性异常。
超声颅骨显示脑室宽敞，室管膜壁和脉络丛不规则。建议进行 MRI 以排除迁移障碍。腹部超声无异常。在出生后的第二天，发现婴儿紧张不安，语气增加。此外，他被发现有软的收缩期杂音。超声心动图显示 8.6 mm II 大的房间隔缺损伴左向右分流、轻度三尖瓣反流和 2.2 mm 小动脉导管未闭，主要为左向右分流和持续性肺动脉高压体征。微阵列和荧光原位杂交 (FISH) 分析被排序为 18 三体的后处理特征。
在出生后的第三天，婴儿被发现有异常的多焦点运动并咂嘴。他曾服用苯巴比妥 20 mg/kg 一次。脑功能监测显示癫痫发作活动异常（图1）。神经病学团队指出，婴儿有畸形特征，超声检查疑似迁移障碍，这使婴儿面临难治性癫痫发作的风险。他们决定给婴儿服用 40 mg/kg 的左乙拉西坦，然后每 12 小时维持 30 mg/kg/天的维持剂量。他继续服用左乙拉西坦癫痫发作，并给予苯巴比妥 10 mg/kg。然而，他继续癫痫发作并因难治性癫痫发作而被插管。重新评估时，发现他有活跃的反射和双侧阵挛。神经病学团队建议在负荷后除了左乙拉西坦维持 30 mg/kg/天和苯巴比妥维持 5 mg/kg/天外，开始滴注咪达唑仑。在患者滴注 3 μg/kg/min 的咪达唑仑时进行了两个小时的脑电图 (EEG)。它显示出丰富的多灶性癫痫活动。咪达唑仑滴注增加至 15 μg/kg/min，这降低了超过 50% 的癫痫发作活动。此外，在脑电图记录期间给予左乙拉西坦维持剂量。考虑到患者临床状况恶化，进行了血培养并开始服用氨苄青霉素和阿米卡星。此外，他还接受了以下可能的中枢神经感染抗菌药物治疗：苄青霉素（脑膜炎剂量）、庆大霉素和阿昔洛韦。


图1
脑功能监测显示异常的癫痫发作活动。aEEG，振幅综合脑电图；脑电图，脑电图。
在生命的第四天，神经病学团队建议继续咪达唑仑滴注，最大剂量为 18 μg/kg/min，左乙拉西坦剂量增加到 60 mg/kg/天，苯巴比妥增加到 7 mg/kg/天，并开始使用生物素 10每日两次毫克和每日一次吡哆醇 100 毫克。该患者因顽固性癫痫发作而被转移到三级医院，需要最大剂量的三种抗癫痫药物 (ALD) 进行连续脑电图监测，并在遗传和代谢检查稳定和随访后进行 MRI 检查。
在三级医院，重复脑电图提示严重的癫痫性脑病，右侧更多是间歇性频繁的癫痫活动，但在整个大脑中呈多灶性分布，表明严重的大脑异常。脑部MRI显示：幕上和幕下的大体畸形过程以及深部灰质和白质损伤的非急性表现如下（图2）：

• Lissencephaly (LIS) 伴有幕上容积减少和胼胝体变薄。
• 基底节体积减少，可能与产前损伤有关。
• 还注意到双侧白质静脉损伤/梗塞。没有急性侮辱的证据。
• 小脑桥和小脑发育不良小脑。
  

图 2
脑部 MRI 显示无脑回畸形、幕上体积减少、胼胝体变薄、基底节体积减少、小脑桥和小脑发育不良小脑。
这些发现被认为具有遗传病因，早期产前损伤样宫内感染，如巨细胞病毒 (CMV) 或缺血性损伤，特别是考虑到叠加的基底神经节和白质发现。
患者继续以双臂抽搐的形式持续癫痫发作，有时伴有眨眼、皱眉动作以及过度吸吮和咂嘴，频率为每小时 4-5 次，最长持续时间为 1-2 分钟，同时被左乙拉西坦、苯巴比妥、吡哆醇和托吡酯覆盖。重复胸部 X 光片显示心脏和胸腺阴影正常。除了动脉瘤性隔膜外，重复超声心动图大体正常。患者未通过听力筛查测试。代谢检查显示氨水平略微升高 104，乳酸水平正常。弓形虫病、风疹、CMV、单纯疱疹和 HIV (TORCH) 筛查对于 CMV 免疫球蛋白 G (IgG) 阳性结果是显着的。基因检查（DNA 库、FISH 和微阵列）结果正常，排除了 18 三体异常。使用人类基因组 CGH 微阵列试剂盒 (OGT) 进行了基于全基因组寡核苷酸阵列的比较基因组杂交 (aCGH) 分析。该阵列包含约 1 80 000 个 DNA 寡核苷酸探针，在全基因组范围内间隔约 30-37 kb。探针序列和位置来自人类基因组构建（GRCh37）。它产生了从患者外周血样本中获得的基因组 DNA 的正常杂交模式。aCGH 分析未发现患者中任何具有已知临床意义的 DNA 拷贝数变化。对每个探针至少 200 个间期细胞核进行 FISH 分析，以快速检测 18 号染色体的拷贝数。根据性能标准，观察到的杂交信号模式是正常的。要求进行全外显子组测序，结果呈阴性。患者插管8天后拔管。在阴性培养和 PCR 后停用抗菌药物。根据语言病理学小组的评估，考虑到患者频繁的癫痫发作和不安全的口腔试验，患者从口服喂养转为鼻胃管喂养，并计划插入胃造口管以进行长期喂养。家人拒绝插入胃造口管，患者继续接受鼻胃管喂养。
在 2 个月大时，患者在口服苯巴比妥 27 毫克每 12 小时、口服托吡酯 20 毫克每 12 小时和口服左乙拉西坦 120 毫克每 12 小时稳定病情后，从 NICU 转入神经科，以保持护理的连续性和家长教育。在神经病学楼层，患者病情稳定，每天癫痫发作近 3-40 次，持续数秒。癫痫发作偶尔与需要漏气的去饱和有关。患者在 12 天后出院回家，口服苯巴比妥 30 mg 每 12 小时一次，口服托吡酯 25 mg 每 12 小时一次，相同剂量的口服左乙拉西坦 120 mg 每 12 小时一次，神经病学随访的救援药物。
综上所述，这是一个足月男婴，产前过程平安无事，除了明显的胎儿脑室，仍在正常值范围内。出生后，他被发现有畸形特征、上运动神经元体征、多灶性异常运动和对多种不同 ALD 的顽固性。对严重脑畸形和 LIS、CMV IgG 阳性和 104 氨升高的检查结果显着。在三种 ALD、苯巴比妥、托吡酯和左乙拉西坦上，癫痫发作稳定在每天 3-40 次持续数秒的频率。
新生儿期的癫痫发作发生率比生命中的任何其他时期都要高得多，而足月婴儿的癫痫发作风险最高。在美国，每 1000 名活产儿中约有 1-5 名新生儿癫痫发作，新生儿癫痫发作是最常见的神经急症。文献中反复强调了新生儿癫痫发作很难用目前可用的 AED 控制并可能导致长期神经系统并发症的事实。这是因为新生儿大脑的兴奋性增加，神经抑制机制的功效降低，对癫痫发作的炎症反应潜力增强。有症状的新生儿惊厥最常由缺氧缺血性脑病引起，这可能由出生窒息或呼吸窘迫引起。下一个最常见的病因包括脑血管疾病、传染性实体和皮质畸形。早期癫痫发作时经常出现的皮质发育畸形包括 LIS、多小脑回、局灶性皮质发育不良和结节性硬化症。常规、长时间、连续视频 EEG 是检测癫痫发作的黄金标准。在管理方面，已经表明苯巴比妥和苯妥英仅在不到 50% 的脑电图证实的新生儿癫痫发作中控制癫痫发作。
另一方面，Sirsi等人提出，咪达唑仑可被认为是一种安全有效的 ALD，可用于治疗多种病因的难治性新生儿癫痫发作。同样，Sheth等人建议，由于超过三分之一的新生儿癫痫发作对高剂量苯巴比妥和苯妥英钠无效，因此通过持续静脉输注给予咪达唑仑可能是一种有价值的辅助治疗。此外，Maytal等人得出结论，劳拉西泮可能有效治疗苯巴比妥难治的新生儿癫痫发作。
据报道，较新的抗惊厥药物如托吡酯和左乙拉西坦可改善新生儿急性癫痫发作。 Barr等人报道了一个案例，其中新的 ALD 拉莫三嗪可快速和持续地控制一名病因不明、苯巴比妥、苯妥英钠、咪达唑仑、氯硝西泮和氨己烯酸治疗无效的新生儿的癫痫发作。此外，托吡酯被推荐作为难治性新生儿癫痫发作的有用选择，因为它具有控制癫痫发作和神经保护的功效。利多卡因可有效治疗难治性新生儿惊厥。然而，由于潜在的心脏毒性，它的用途有限。一般来说，Maartens等人表明 ALD 的数量可能反映了癫痫发作负担的增加和不良的结果。 Di Rosa等人报告了 3 名新生儿癫痫发作，一线和二线 ALD 难以治疗，左乙拉西坦、苯巴比妥和咪达唑仑治疗失败。他们成功地接受了静脉内氢化可的松治疗。长期癫痫活动期间触发的脑部炎症的调节被认为可能解释抗炎治疗的有益效果。
LIS 是一种皮质发育畸形，具有广泛的脑回、浅脑沟和增厚的皮质，其特征是发育迟缓和癫痫发作。分子遗传学的最新进展已导致鉴定出 31 个 LIS 相关基因，总诊断率超过 80%。它在临床和放射学上可分为轻度（皮质下带异位）、中度（脑回肿）和重度（脑回）。治疗是对症和支持性的，旨在改善营养的热量摄入并实现稳定的体重增加，并使用抗惊厥药预防或控制癫痫发作。建议进行基因转诊。
学习点

• 关于产前检查结果，例如该婴儿明显的脑室，应通过重复研究和胎儿医学部门的专门护理输入进行适当的随访。这将提高医疗团队对产后管理的准备，并有助于提高父母的期望和准备。
• 咪达唑仑、新的抗癫痫药物如托吡酯、左乙拉西坦和拉莫三嗪以及肠外氢化可的松可能在难治性新生儿癫痫发作的治疗中具有良好的作用。
• 新生儿癫痫发作应被视为潜在疾病的症状，并应及时检查致病的结构、代谢、遗传、毒性或感染性损伤。此外，应考虑调查潜在的合并症，这些并发症可能由潜在疾病或癫痫发作的影响（如误吸）引起。